一種hplc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程的一鍋合成磺胺多辛的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程的一鍋合成磺胺多辛的方法，屬于醫(yī)藥技術(shù) 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 磺胺多辛（Sulfadoxine，簡(jiǎn)稱SDM)是一種新型長(zhǎng)效磺胺藥，化學(xué)名為4-磺 胺-5, 6-二甲氧嘧啶?；前范嘈翆?duì)葡萄球菌、肺炎球菌、腦膜炎雙球菌、大腸桿菌、變形 桿菌、痢疾桿菌、產(chǎn)其桿菌、產(chǎn)堿桿菌、沙門氏菌屬等均有抑菌作用，最小抑菌濃度16~ 32 y g/mL。國(guó)外報(bào)告中指出，磺胺多辛對(duì)治療瘧疾、麻風(fēng)、結(jié)核也有效。
[0003] 磺胺多辛的結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 目前，磺胺多辛乙胺嘧啶片在非洲等一些國(guó)家已替代氯喹，作為治療非并發(fā)癥惡 性瘧疾的一線藥。該復(fù)方制劑的優(yōu)勢(shì)在于價(jià)廉、使用簡(jiǎn)便和安全。該藥與其它抗瘧藥聯(lián)合 使用，能延遲或預(yù)防瘧原蟲(chóng)的抗藥性發(fā)生。研究結(jié)果說(shuō)明，磺胺多辛乙胺嘧啶（SP)聯(lián)合其 它抗瘧藥如阿莫地喹（A?或青蒿琥酯（AS)，在非洲治療無(wú)并發(fā)癥惡性瘧疾的療效顯著，并 且安全、耐受良好，是治療無(wú)并發(fā)癥瘧疾的合適的選擇。
[0006] 目前，磺胺多辛的合成路線主要有：
[0007] (1)甲氧乙酸甲酯與草酸二乙酯，經(jīng)克氏反應(yīng)、脫羰、環(huán)合、氯化、縮合、甲氧化得到 磺胺多辛。
[0008] (2)丙二酸二乙酯與甲酰胺環(huán)合，經(jīng)溴化、氯化得到5-溴-4, 6-二氯嘧啶后進(jìn)行縮 合、甲氧基化和水解、中和。
[0009] (3)甲氧乙酸甲酯溴化、氰化、環(huán)合，得到2-巰基-4-氨基-5-甲氧基-6-羥基嘧 啶，之后脫硫、氯化、甲氧基化得關(guān)鍵中間體4-氨基-5, 6-二甲氧基嘧啶，最后與ASC縮合、 水解、酸析。
[0010] (4)4-磺胺-6-甲氧基嘧啶溴化、甲氧基化、水解、酸析。
[0011] 其中，路線（1)步驟雖然比較多，但是所用原料均較易獲得，各步工藝亦較成熟， 設(shè)備要求不高。路線（2)各步工藝亦較成熟，但原料中耗用溴素以及甲氧基化一步需在10 公斤壓力下進(jìn)行，并且收率較低，約為30~40%，操作不便。路線（3)起始原料與路線（1) 相同，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道氰化工序的收率只有32%，氧化工序的收率只有43. 8%，在未做顯著改 進(jìn)前，本法在工業(yè)生產(chǎn)上應(yīng)用意義不大。路線（4)的步驟簡(jiǎn)單，但甲氧化工序須加壓至10 大氣壓，設(shè)備要求較高。
[0012] 磺胺多辛合成報(bào)道最多、最常用的路線如下：
[0013]
[0014] 上還丄藝，嘆卒以對(duì)甲氧基乙酸乙酯計(jì)，為42. 58%，以二鼠物計(jì)，為68. 05%。
[0015]目前，磺胺多辛合成的專利主要有：中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)枮?00410014838. 2的 《周效磺胺的制備方法》，公開(kāi)了一種周效磺胺的制備方法，它包括縮合反應(yīng)和甲氧化反應(yīng)， 前者是向干燥反應(yīng)容器中按比例投入N，N-二甲基甲酰胺、磺胺鈉鹽、氯化物后再投磺胺鈉 鹽、固堿，測(cè)PH10,經(jīng)升溫再測(cè)定pHIO,爾后依次升溫、保溫、回收、溶解、稀釋、調(diào)節(jié)pH、冷 卻、分尚、酸化、調(diào)pH、脫水、洗滌、烘干得4-磺胺基-5-甲氧基-6-氯啼啶中間體；后者是將 前述中間體投入甲醇、甲醇鈉溶劑體系中，經(jīng)升溫、保溫后回收無(wú)水甲醇，再壓入稀釋鍋用 純水稀釋，脫色后壓入沉淀鍋用鹽酸中和至PH5. 1，再脫水、洗滌得到半成品，再加入脫色鍋 用純水稀釋，然后經(jīng)保溫、脫色、過(guò)濾后壓入沉淀鍋，加冰醋酸沉淀，調(diào)PH5. 1，最后經(jīng)脫水、 洗滌、烘干得周效磺胺成品。
[0016] 中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)枮?01110284890. X的《周效磺胺及其中間體的制備方法》， 公開(kāi)了一種周效磺胺及其中間體的制備方法，依次包括：（1)使甲氧基乙酸甲酯和過(guò)量的 草酸二乙酯在乙醇鈉的存在下反應(yīng)生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脫羰得到 2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；（2)使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺反應(yīng)生成環(huán)合物；（3) 使環(huán)合物與三氯氧磷反應(yīng)生成氯化物；(4)縮合反應(yīng)；（5)甲氧化反應(yīng)。
[0017] 中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)枮?01110284889. 7的《周效磺胺的制備方法》，公開(kāi)了一種 周效磺胺的制備方法。依次包括如下步驟：將4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基）-5-甲氧基-6-氯嘧 啶、固體氫氧化鈉以及甲醇加入到干燥的反應(yīng)釜中，配料時(shí)，體系溫度控制在60°C以下，配 料完畢，將體系溫度緩慢升溫至65~70°C，保溫反應(yīng)0. 5小時(shí)以上，結(jié)束反應(yīng)。
[0018] 中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)枮?01110284888. 2的《一種周效磺胺及其中間體的制備方 法》，公開(kāi)了一種周效磺胺及其中間體的制備方法。依次包括如下步驟：（1)使甲氧基乙酸 甲酯和過(guò)量的草酸二乙酯反應(yīng)生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脫羰得到2-甲 氧基-丙二酸甲乙酯；（2)使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺反應(yīng)生成環(huán)合物；（3)使環(huán) 合物與三氯氧磷反應(yīng)生成氯化物；(4)縮合反應(yīng)；（5)甲氧化反應(yīng)。
[0019] 中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)枮?01410083160. 7的《一種提純周效磺胺的方法》，公開(kāi)了 一種提純周效磺胺的方法。依次包括以下步驟：(a)在反應(yīng)容器中加入去離子水和氫氧化 鈣，加熱至80~85°C，隨后在攪拌條件下加入周效磺胺粗產(chǎn)品，接著調(diào)節(jié)pH至9. 5~10. 5， 使其全部溶解；(b)向容器中加入活性炭，在80~85°C條件下攪拌0. 5~2小時(shí)后過(guò)濾得 濾液；（c)在75~80°C條件下向所述的濾液中滴加冰醋酸溶液，調(diào)節(jié)pH至5. 1~5. 4,靜置 沉淀后離心脫水取濾渣即可；步驟（c)中，所述冰醋酸溶液滴加后將濾液置于冰水浴冷卻。
[0020] 中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)枮?01210056645. 8的《用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制 備方法》，公開(kāi)了一種用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法。其是先向帶有攪拌器的反 應(yīng)鍋中投入固體氫氧化鈉、工業(yè)級(jí)磺胺或重結(jié)晶磺胺和水，并且在攪拌狀態(tài)下加熱溶解，待 固體氫氧化鈉和重結(jié)晶磺胺完全溶解后繼續(xù)加熱蒸餾去水，至干，進(jìn)而加熱，直至反應(yīng)鍋內(nèi) 的物料呈粉末狀，出料，烘干，得到含鈉量為多90%并且含氮量為多92%的磺胺鈉鹽。
[0021] 以上所述的磺胺多辛制備方法，均為先制備固體磺胺鈉，烘干，磺胺鈉與4, 6-二 氯-5-甲氧基嘧啶在N，N-二甲基甲酰胺中發(fā)生縮合反應(yīng)，分離得4-磺胺基-5-甲氧 基-6-氯嘧啶中間體，烘干再在甲醇發(fā)生甲氧基取代反應(yīng)，得磺胺多辛粗品，經(jīng)精制得磺胺 多辛成品。存在的主要問(wèn)題：一是合成周期較長(zhǎng)，收率不高，操作復(fù)雜；二是反應(yīng)過(guò)程中沒(méi) 有質(zhì)量控制，常常發(fā)生中間體反應(yīng)不完全，收率不穩(wěn)定，質(zhì)量不合格，多次精制影響收率；三 是成本高，每一步需要處理，需要的試劑多；四是能耗高，每一步需要烘干。
[0022] 綜上，有必要對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的磺胺多辛的制備方法加以改進(jìn)，以縮短反應(yīng)周期，提 高收率。同時(shí)，現(xiàn)有合成方法中未見(jiàn)任何監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程中關(guān)鍵中間體的報(bào)道。因此，為了保 證反應(yīng)完全，建立HPLC方法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程是非常必要的，對(duì)提高收率、保證成品質(zhì)量也具 有十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程的一鍋合成 磺胺多辛的方法。本發(fā)明在一個(gè)反應(yīng)鍋中進(jìn)行制備鈉鹽、縮合反應(yīng)、醚化反應(yīng)工序，并采用 HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，縮短了反應(yīng)周期，提高了收率。
[0024] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下：一種HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程的一鍋合成 磺胺多辛的方法，包括如下步驟：
[0025] (1)制備鈉鹽：按重量份數(shù)計(jì)，在反應(yīng)鍋中加入1份磺胺、0. 5~2份溶劑，再加入 0. 22~0. 3份氫氧化鈉，于50~70°C反應(yīng)1小時(shí)，加入2~3份脫水劑，回流脫水2~7 小時(shí)，至回流不出水彡30分鐘，停止加熱，冷卻至< 40°C ;
[0026] (2)縮合反應(yīng)：按重量份數(shù)計(jì)，向步驟（1)的反應(yīng)鍋中加入0? 5~0? 6份4, 6-二 氯-5-甲氧基嘧啶，于50~90°C反應(yīng)2~3小時(shí)，減壓蒸出苯或環(huán)己環(huán)，至溫度80°C、真 空度>0. 08