專利名稱：：用于治療癌癥的治療劑組合的制作方法用于治療癌癥的治療劑組合本發(fā)明涉及包含Erb-B和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體抑制劑和一種或多種藥學(xué)活性劑的組合;包含所述組合的藥物組合物；包含所述組合的治療方法；制備所述組合的方法；和包含所述組合的商業(yè)包裝。
背景技術(shù)：
：7好-吡咯并2，3-rf]嘧啶衍生物表現(xiàn)出廣泛的生物學(xué)活性。WO03/013541描述了7i7-吡咯并[2，3-《嗜咬衍生物，包括{6-[4-(4-乙基-旅溱-l-基甲基)-苯基1-7仏吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基]-((及)-1-苯基-乙基)-胺以及制備方法。藥物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺是雙重EGF/VEGF抑制劑并表現(xiàn)出抗腫瘤活性。但是，還已知活性成分的不同組合可增加抗腫瘤性能。因此，持續(xù)需要(6-[4-(4-乙基-哌嚷-l-基甲基)-苯基-7iZ-吡咯并[2，3-rf]嘧啶-4-基H(/)-l-苯基-乙基)-胺的新組合。本發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種組合，其包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑；和(b)—種或多種藥學(xué)活性劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，其包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑；(b)藥學(xué)活性劑;和(c)可藥用的載體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種商業(yè)包裝或產(chǎn)品，其包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑的藥物制劑；和(b)用于同時(shí)、并行、獨(dú)立或順序應(yīng)用的藥物活性劑的藥物制劑。組合伴侶(a)和(b)可以以一種聯(lián)合單位劑型或兩種獨(dú)立單位劑型形式一起給藥、一個(gè)接一個(gè)地給藥或者獨(dú)立給藥。該單位劑型也可以是固定組合。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(特別是人)的增殖性疾病或與持續(xù)的血管發(fā)生有關(guān)或由持續(xù)的血管發(fā)生觸發(fā)的疾病的方法，其使用一種包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑；和(b)—種或多種藥學(xué)活性劑的組合。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖l:表示了在SKOV-3細(xì)胞中{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基1-7払吡咯并[2,3-^嘧啶-4-基1-(("-1-苯基-乙基)-胺和A41-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3<吡啶-1-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺的組合的81-點(diǎn)的9x9劑量矩陣的抑制百分比。圖2:表示了與Loewe加和性模型相比，在SKOV-3細(xì)胞中{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基1-7樂(lè)吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基1-((及)-1-苯基-乙基)-胺和iV-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2,3-c吡啶-l-基-乙基l-2-甲基氨基-丙酰胺的組合的各劑量點(diǎn)的協(xié)同作用。圖3:表示了在SKOV-3細(xì)胞中，{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基卜711-吡咯并[2，3-(11嘧啶-4-基卜((11)-1-苯基-乙基)-胺和N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cI吡啶-l-基-乙基l-2-甲基氨基-丙酰胺的組合在30%抑制下的等效線圖解等高線。圖4:表示了在A5的細(xì)胞中，{6-[4-(4-乙基-哌漆-1-基甲基)-苯基-7界吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基H(及H-苯基-乙基)-胺和克拉屈濱的組合的81-點(diǎn)的9x9劑量矩陣的抑制百分比。圖5:表示了與Loewe加和性才莫型相比，在A549細(xì)胞中，{6-4-(4-乙基_哌嗪_1_基曱基)_苯基_7仏吡咯并[2，3^1嘧啶-4-基-((/0-1-苯基-乙基)-胺和克拉屈濱的組合各劑量點(diǎn)的協(xié)同作用。圖6:表示了在A549細(xì)胞中，{6-[4-(4-乙基-哌噪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基1-((及)-1-苯基-乙基)-胺和克拉屈濱的組合在55%抑制下的等效線圖解等高線。本發(fā)明的詳細(xì)描迷I.Erb-B和VEGF受體抑制劑該抑制劑的詳細(xì)描述本文所用術(shù)語(yǔ)"Erb-B和VEGF受體抑制劑"是指靶向、降低或抑制堿基(nucleobase)、核苷、核苷酸和核酸代謝的化合物。腺苷-激酶-抑制劑的實(shí)例非限制性地包括5-捵塊菌素，其也被稱為7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-4國(guó)胺，5-碘-7-P-D-呋喃核糖基-(9Cl)。式(I)的化合物具有有價(jià)值的有用的藥理學(xué)性質(zhì)。其特別是表現(xiàn)出藥理學(xué)上感興趣的特異抑制活性。其尤其是可有效作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑和/或(此外還可作為)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的抑制劑；其表現(xiàn)出例如有力的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGF-R)的酪氨酸激酶活性和ErbB-2激酶的抑制作用。這兩種蛋白酪氨酸激酶受體與其ErbB-3和ErbB-4族成員一起在許多哺乳動(dòng)物細(xì)胞(包括人細(xì)胞(尤其是上皮細(xì)胞)、免疫系統(tǒng)的細(xì)胞以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞)的信號(hào)傳遞中起關(guān)鍵作用。例如，在許多細(xì)胞類型中，與受體有關(guān)的蛋白酪氨酸激酶EGF-誘導(dǎo)的活化是細(xì)胞分裂的先決條件，并且因此是細(xì)胞群增殖的先決條件。最重要的是，在許多人類腫瘤的相當(dāng)多的部分中已經(jīng)觀察到EGF-R(HER-1)和/或ErbB-2(HER-2)的過(guò)表達(dá)。例如發(fā)現(xiàn)EGF-R在非小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌(頭頸癌)、乳癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和前列腺癌以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤中過(guò)表達(dá)。發(fā)現(xiàn)ErbB-2在鱗狀細(xì)胞癌(頭頸癌)、乳癌、胃癌和卵巢癌以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤中過(guò)表達(dá)。除抑制EGF-R的酪氨酸激酶活性外，式(I)的化合物還在不同程度上抑制了參與由營(yíng)養(yǎng)因子介導(dǎo)的信號(hào)傳遞的其它蛋白酪氨酸激酶，尤其是VEGF受體族(例如，KDR，F(xiàn)lt-l，F(xiàn)lt-3)，而且還可以是abl激酶(尤其是v-abl)、得自Src族的激酶(尤其是c-Src)、Lck和Fyn、EGF受體族的其它成員，如ErbB-3(HER-3)和ErbB畫4(HER-4)、CSF-1、Kit、FGF受體和細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶CDK1和CDK2，其在哺乳動(dòng)物細(xì)胞(包括人細(xì)胞)的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化中都起一定作用。本發(fā)明涉及式(I)的7好-吡咯并[2，3-《嘧咬衍生物Ri和R2彼此獨(dú)立地是氫、未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基、通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合的雜環(huán)基團(tuán)、或式R4-Y-(C-Z)-的基團(tuán)，其中R4是未被取代、被單-或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y不存在或者是低級(jí)烷基并且Z是氧、硫或亞氨基，前提是R，和R2不都是氫，或者Rl和r2和與其相連的氮原子一起形成一種雜環(huán)基團(tuán)；R3是雜環(huán)基團(tuán)或未被取代或被取代的芳族基團(tuán)；G是d-CV亞烷基、-C(=0)-、或C廣CV亞烷基-C(-O)-(其中其羰基被連接到NI^R2部分上)；Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(-0)-或d-CV亞烷基-C(-0)-，則Q是-O-;并且X不存在或者是d-Cr亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過(guò)環(huán)碳原子進(jìn)行結(jié)合；或所述化合物的鹽。除非另有說(shuō)明，否則上下文所用的一般術(shù)語(yǔ)優(yōu)選地具有如下含義。其中在化合物、鹽等使用復(fù)數(shù)形式的情況中，其還指單數(shù)化合物、鹽等。在提及可形成互變異構(gòu)體的式(I)化合物的情況中，還包括該類式(I)化合物的互變異構(gòu)體。例如特別是對(duì)于包含2-羥基-吡t基的式(I)的化合物而言存在互變異構(gòu)現(xiàn)象(見(jiàn)例如下述實(shí)施例115-120的R3基團(tuán))。在該類化合物中，該2-羥基-吡咬基還可以以吡咬-2(LW)-酮-基的形式存在。任選存在的式I化合物的不對(duì)稱碳原子可以以、(5)或(及，5)構(gòu)型形式存在，優(yōu)選地以(/)或(5)構(gòu)型形式存在。位于雙鍵或環(huán)上的取代基可以以順式-(=2-)或反式(=五-)形式存在。因此，所述化合物可以以異構(gòu)體混合物形式或優(yōu)選地以純異構(gòu)體的形式存在。烷基優(yōu)選地包含最多20個(gè)碳原子并且最優(yōu)選地是低級(jí)烷基。前綴"低級(jí)"表示具有最多并包括最多7個(gè)，尤其是最多并包括最多4個(gè)碳原子的基團(tuán)，所討論的基團(tuán)可以無(wú)分支或分支一次或多次。低級(jí)烷基是例如曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、正-己基或正-庚基。烷基R,和R2彼此獨(dú)立地優(yōu)選地是甲基、乙基、異丙基或叔-丁基，尤其是甲基或乙基。低級(jí)烷基Y優(yōu)選地是曱基、乙基或丙基。低級(jí)烷氧基是例如乙氧基或甲氧基，尤其是曱氧基。^皮取代的烷基優(yōu)選地是其中可以存在一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))取代基的上面所定義的低級(jí)烷基，所述取代基是例如氨基、AM氐級(jí)烷基氨基、7V，iV-二-低級(jí)烷基氨基、7V-低級(jí)烷?；被?V，7V-二-低級(jí)烷?；被?、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；?、AM氐級(jí)烷基-氨基甲酰基、iV，iV-二-低級(jí)烷基-氨基甲?；㈦呋?、胍基、脲基、巰基、低級(jí)烷硫基、囟素或雜環(huán)基團(tuán)。被取代的烷基R,和R2彼此獨(dú)立地優(yōu)選地是羥基-低級(jí)烷基、TV，TV-二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基或嗎啉基-低級(jí)烷基。未被取代或被取代的環(huán)烷基R！或R2優(yōu)選地包含3至最多20個(gè)碳原子并且尤其是未凈皮取代的環(huán)烷基，或者也可以是被取代的C3-CV環(huán)烷基，其中其取代基選自例如未被取代或被取代的低級(jí)烷基、氨基、7V-低級(jí)烷基氨基、7V，7V-二-低級(jí)烷基氨基、7V-低級(jí)烷?；被?、7V，iV-二-低級(jí)烷?；被?、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲酰基、AM氐級(jí)烷基-氨基甲酰基、7V,iV-二-低級(jí)烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、低級(jí)烷硫基、囟素或雜環(huán)基團(tuán)。單-或二取代的氨基是被一個(gè)或兩個(gè)彼此獨(dú)立地選自例如未被取代或被取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代的氨基。二取代的氨基R4優(yōu)選地是7V，7V-二-低級(jí)烷基氨基，尤其是A^V-二甲基氨基或7V，7V-二乙基氨基。雜環(huán)基團(tuán)尤其是包含最多20個(gè)碳原子并且優(yōu)選地是具有4-或8-個(gè)環(huán)成員和1至3個(gè)優(yōu)選地選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)基團(tuán)，或其中例如一個(gè)或兩個(gè)碳環(huán)基團(tuán)例如苯基與所述單環(huán)基團(tuán)增環(huán)(稠合)的二-或三環(huán)基團(tuán)。如果雜環(huán)基團(tuán)包含稠合的碳環(huán)基團(tuán)，則該雜環(huán)基團(tuán)也可以通過(guò)稠合碳環(huán)基團(tuán)的環(huán)原子被連接到式(I)分子的剩余部分上。該雜環(huán)基團(tuán)(包括如果存在的話的稠合的碳環(huán)基團(tuán))任選地被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)是例如未被取代或被取代的低級(jí)垸基、氨基、AM氐級(jí)烷基氨基、7V，7V-二-低級(jí)烷基氨基、7V-低級(jí)烷?；被?、iV，iV-二-低級(jí)烷?；被?、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲酰基、AM氐級(jí)烷基-氨基甲酰基、AW-二-低級(jí)烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、低級(jí)烷硫基或鹵素。雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選地是吡咯烷基、哌咬基、低級(jí)烷基-哌嗪基、二-低級(jí)烷基-哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、吡咬基、被羥基或低級(jí)烷氧基取代的吡咬基、或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，尤其是吡咯烷基、哌咬基、低級(jí)垸基-哌喚基、二-低級(jí)烷基-派溱基或嗎啉基。雜環(huán)基團(tuán)Ri或R2如上面的雜環(huán)基團(tuán)所定義，前提是其通過(guò)環(huán)碳原子被連接到式(I)分子的剩余部分上。雜環(huán)基團(tuán)R,或R2優(yōu)選是低級(jí)烷基-哌嚷基或尤其優(yōu)選地是四氫吡喃基。如果兩個(gè)基團(tuán)Ri和R2中的一個(gè)表示雜環(huán)基團(tuán)，則另一個(gè)優(yōu)選地是氫。雜環(huán)基團(tuán)R3如上面的雜環(huán)基團(tuán)所定義，前提是如果X不存在，則其通過(guò)環(huán)碳原子與Q結(jié)合。雜環(huán)基團(tuán)R3優(yōu)選地是苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、被羥基或低級(jí)烷氧基取代的吡咬基，或者尤其優(yōu)選被卣素和低級(jí)垸基取代的吲味基。如果R3是被羥基取代的吡咬基，則該羥基優(yōu)選地被連接到與環(huán)氮原子毗鄰的環(huán)萬(wàn)灰原子上。雜環(huán)基團(tuán)R4如上面的雜環(huán)基團(tuán)所定義并且優(yōu)選地是吡咯烷基、哌咬基、低級(jí)烷基-哌溱基、嗎啉基或吡咬基。如果R，和R2和與其相連的氮原子一起形成一種雜環(huán)基團(tuán)，則該雜環(huán)基團(tuán)如上面的雜環(huán)基團(tuán)所定義并且優(yōu)選地表示吡咯烷基、哌咬基、低級(jí)烷基-哌溱基、二-低級(jí)烷基-哌嗪基或嗎啉基。未被取代或被取代的芳族基團(tuán)R3具有最多20個(gè)碳原子并且未被取代或被取代，例如在各種情況中未被取代或被取代的苯基。未被取代的芳族基團(tuán)R3優(yōu)選地是苯基。被取代的芳族基團(tuán)R3優(yōu)選地是被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自未被取代或被取代的低級(jí)烷基、氨基、M低級(jí)烷基氨基、7V,7V-二-低級(jí)烷基氨基、7V-低級(jí)烷?；被?、〃-二-低級(jí)烷?；被⒘u基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；?、AM氐級(jí)烷基-氨基曱酰基、A^V-二-低級(jí)烷基-氨基曱?；?、脒基、胍基、脲基、巰基、低級(jí)烷硫基和鹵素的取代基取代的苯基。被取代的芳族基團(tuán)R3最優(yōu)選地是被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、氨基、羥基、低級(jí)烷氧基、卣素和千氧基的基團(tuán)取代的苯基。囟素主要是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。d-CV亞烷基可以是支鏈或直鏈的并且特別是C,-C3-亞烷基。d-CV亞烷基G優(yōu)選地是CrCV亞烷基，最優(yōu)選地是亞甲基(-CH2-)。如果G不是C廣C7-亞烷基，則優(yōu)選地表示-C(-O)-。CrCV亞烷基X優(yōu)選地是d-C3-亞烷基，最優(yōu)選地是亞甲基(-CHr)或乙烷-l，l-二基(-CH(CH3)國(guó))。Q優(yōu)選地是-NH-。z優(yōu)選地是氧或硫，最優(yōu)選地是氧。鹽尤其是式(i)化合物可藥用的鹽。該類鹽例如被形成為酸加成鹽形式，優(yōu)選地用有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸由具有堿性氮原子的式(i)化合物來(lái)形成酸加成鹽，尤其是形成可藥用的鹽。在存在荷負(fù)電基團(tuán)如羧基或磺基時(shí)，也可以用堿來(lái)形成鹽，例如金屬鹽或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，或用氨或適宜有機(jī)胺如一元叔胺形成的銨鹽。在同一個(gè)分子中存在堿性和酸性基團(tuán)時(shí)，式(i)的化合物還可以形成內(nèi)鹽。對(duì)于分離或純化而言，還可以使用不可藥用的鹽例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。僅可藥用的鹽或游離化合物(如果可以，以藥物組合物的形式使用)才可進(jìn)行治療應(yīng)用，因此優(yōu)選可藥用的鹽。由于游離形式以及其鹽形式(包括可用作中間體例如在所述新型化合物的制備或純化中用作中間體的那些鹽)之間的密切關(guān)系，在上下文中涉及游離化合物時(shí)，在適當(dāng)和方便時(shí)，被理解為也涉及其相應(yīng)的鹽。優(yōu)選如下的式(i)化合物或其鹽，其中R,和R2彼此獨(dú)立地是氫、未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基、通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合的雜環(huán)基團(tuán)、或式RrY-(C-Z)-的基團(tuán)，其中R4是未被取代、被單-或二-取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y不存在或者是低級(jí)烷基并且Z是氧或硫或亞氨基，前提是R,和R2不都是氫，或者Rl和r2和與其相連的氮原子一起形成一種雜環(huán)基團(tuán)；R3是雜環(huán)基團(tuán)或未被取代或被取代的芳族基團(tuán)；G是d-O亞烷基；Q是-NH-或-O-;并且X不存在或者是d-CV亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過(guò)環(huán)碳原子進(jìn)行結(jié)合。進(jìn)一步優(yōu)選如下的式(i)化合物或其鹽，Ri和R2彼此獨(dú)立地是氫、未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基、通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合的雜環(huán)基團(tuán)、或式R4-Y-(C-Z)-的基團(tuán)，其中R4是未^皮取代、被單-或二-取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y不存在或者是低級(jí)烷基并且Z是氧、硫或亞氨基，前提是R和R2不都是氫，或者R和R2和與其相連的氮原子一起形成一種雜環(huán)基團(tuán)；R3是雜環(huán)基團(tuán)或未被取代或被取代的芳族基團(tuán)；G是CrCV亞烷基；Q是-NH-;且X不存在或者是d-Cr亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過(guò)環(huán)碳原子進(jìn)行結(jié)合。尤其優(yōu)選如下的式(i)化合物或其鹽，其中Ri和R2彼此獨(dú)立地是氫、未被取代或被取代的低級(jí)烷基或C3-CV環(huán)烷基、通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合并包含最多20個(gè)碳原子的雜環(huán)基團(tuán)、或式R4-Y-(C-Z)-的基團(tuán)，其中R4是未被取代、被單-或二取代的氨基或包含最多20個(gè)碳原子的雜環(huán)基團(tuán)，Y不存在或者是低級(jí)烷基并且Z是氧，前提是R,和R2不都是氫，或者Rl和r2和與其相連的氮原子一起形成一種包含最多20個(gè)碳原子的雜環(huán)基團(tuán)；R3是包含最多20個(gè)碳原子的雜環(huán)基團(tuán)或未被取代或被取代的具有最多20個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)；G是d-CV亞烷基；Q是-NH畫；且X不存在或者是d-CV亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過(guò)環(huán)碳原子進(jìn)行結(jié)合。進(jìn)一步尤其優(yōu)選如下的式(i)化合物或其鹽，其中Ri和R2彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、A^V-二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基、嗎啉基-低級(jí)烷基、四氫吡喃基、或式R4-Y-(OZ)國(guó)的基團(tuán)，其中R4是二-低級(jí)烷基氨基、吡咯烷基、哌咬基、低級(jí)烷基-哌溱基、嗎啉基或吡啶基，Y不存在或者是低級(jí)烷基和Z是氧，前提是Ri和R2不都是氫，或者R,和R2和與其相連的氮原子一起形成一種選自吡咯烷基、哌咬基、低級(jí)烷基-哌溱基、二-低級(jí)烷基-哌喚基和嗎啉基的基團(tuán)；R3是苯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、被羥基或低級(jí)烷氧基取代的吡"定基、被卣素或低級(jí)烷基取代的丐l咪基、或被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、卣素和節(jié)氧基的基團(tuán)取代的苯基；G是-012-或-(:(=0)-;Q是-NH-或-O-,前提是如果G是-C(-O)-，則Q是-O-;且X不存在或者是-CH2-或-CH(CH3)-，前提是如果X不存在，則被取代的吡咬基或吲咮基R3通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合。還進(jìn)一步尤其優(yōu)選如下的式(I)化合物或其鹽，中R,和R2彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、或式R4-Y-(C=Z)-的基團(tuán)，其中R4是二-低級(jí)烷基氨基、吡咯烷基、哌咬基、低級(jí)烷基-哌嗪基、嗎啉基或吡啶基，Y不存在或者是低級(jí)烷基并且Z是氧，前提是R!和R2不都是氫，或者Rj和R2和與其相連的氮原子一起形成一種選自吡咯烷基、哌咬基、低級(jí)烷基-哌溱基、二-低級(jí)烷基-哌嗪基和嗎啉基的基團(tuán)；R3是苯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、被羥基或低級(jí)烷氧基取代的吡啶基、或被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、卣素和千氧基的基團(tuán)取代的苯基；G是-CH2-;Q是-NH-;且X不存在或者是-CH2-或-CH(CH3)-,前提是如果X不存在，則被取代的吡咬基R3通過(guò)環(huán)碳原子進(jìn)行結(jié)合。還尤其優(yōu)選其中CrCr亞烷基G被連接到苯基環(huán)的3或4位，最優(yōu)選4位上的式(I)的化合物。還十分優(yōu)選下面實(shí)施例中所提及的式(I)化合物或其鹽，尤其是其可藥用的鹽。II.藥學(xué)活性劑術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)活性劑"是一種覆蓋了許多具有不同作用機(jī)理的藥學(xué)活性劑的廣義術(shù)語(yǔ)。這些活性劑中的一些與Erb-B和VEGF受體抑制劑的組合可在癌癥治療中產(chǎn)生改善。一般而言，根據(jù)作用機(jī)理對(duì)藥學(xué)活性劑進(jìn)行分類。可用活性劑中的許多是各種腫瘤發(fā)育途徑的抗代謝物或者與腫瘤的DNA反應(yīng)。還有一些抑制酶如拓樸異構(gòu)酶I和拓樸異構(gòu)酶II的活性劑或者是抗有絲分裂劑。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)活性劑"通常是指除Erb-B和VEGF受體抑制劑或其衍生物外的任何藥學(xué)活性劑。其非限制性地包括i.細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑(IAPs);ii.甾族化合物；iii.腺苷-激酶-抑制劑；iv.佐藥；v.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；vi.AKT途徑抑制劑；vii.烷化劑；viii，血管發(fā)生抑制劑；ix.抗雄激素藥；x.抗雌激素藥；xi.抗高血4丐藥；xii.抗代謝物；xiii.細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑；xiv.極光激酶抑制劑；xv，Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；xvi.神經(jīng)鈣蛋白抑制劑；xvii.CaM激酶II抑制劑；xviii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制劑；xix,CDC25磷酸酯酶抑制劑；xx,CHK激酶抑制劑；xxi.用于調(diào)節(jié)染料木素、奧羅莫星(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostins)的控制劑；xxii.環(huán)氧合酶抑制劑；xxiii.cRAF激酶抑制劑；xxiv.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxvi.DNA嵌合劑；xxvii.DNA鏈破壞劑；xxviii.E3連接酶抑制劑；xxix.內(nèi)分泌激素；xxx.耙向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子族活性的化合物;xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xxxii.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；xxxiii.Flk-l激酶抑制劑；xxxiv.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xxxv.組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑；xxxvi.HSP卯抑制劑；xxxvii.I-kB-a激酶抑制劑(IKK);xxxviii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；xxxix.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；xl.微管結(jié)合劑；xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制劑；xlii.MDM2抑制劑；xliii.MEK抑制劑；xliv.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；xlv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；xlvi.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；xlvii.p56酪氨酸激酶抑制劑；xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlix.礴脂酰肌醇3-激酶抑制劑；I.磷酸酯酶抑制劑；li.鉑劑；lii.蛋白磷酸酯酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酯酶抑制劑；liii.PKC抑制劑和PKCS激酶抑制劑；liv.多胺合成抑制劑；lv.蛋白體抑制劑；lvi.PTP1B抑制劑；lvii.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lviii.類視色素；lix.RNA聚合酶II延長(zhǎng)抑制劑；lx.絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；lxi.甾醇生物合成抑制劑；lxii.拓樸異構(gòu)酶抑制劑；和lxiii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑。本文所述的術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑"是指抑制Smac蛋白與IAPs結(jié)合的化合物。"細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑"的實(shí)例非限制性地包括一些化合物。本發(fā)明涉及式(A)的化合物或其可藥用的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(A)其中R,是H;C廣CV烷基；C廣C4-鏈烯基；未被取代或被取代的C廣CV炔基或C3-do-環(huán)烷基；R2是H;d-Cr烷基；d-Cr鏈烯基；未被取代或被取代的C廣Cr炔基或C3-do-環(huán)烷基；R3是H;-CF3;-C2F5;d-C4烷基；d-Cr鏈烯基；C廣Q-炔基；-CH2-Z,或R2和R3與氮一起形成一種het環(huán)；Z是H;-OH;F;CI;CH3;CF3;-CH2C1;CH2F或-CH;jOH;R4是C廣C，6-直鏈或支鏈烷基；d-C,6-鏈烯基；d-C『炔基；或《3-(:10-環(huán)烷基；-(CH2V6-Z,;-(012)0_6-芳基苯基；和-(CH2)o-6-het;其中烷基、環(huán)烷基和苯基未被取代或被取代；Z！是-N(R8)-C(0)-d-Cnr烷基；-N(R8)-C(0)畫(CH2)L6-C3-C7-環(huán)烷基；陽(yáng)翠8)-C(0)畫(CH2)o-6-苯基；-翠8)-C(0)畫(CH2)卜6-het;-C(O)N(R9)(R10);-C(O)國(guó)O-C廣do-烷基；-C(0)0(CH2)16-C3-C7-環(huán)烷基；-<:(0)-0-(012)。_6誦苯基；-QCO-CHCHOKhet;誦o-c(o)-d畫do-烷基；-0-<:(0)-(012)1.6-<:3-(:7畫環(huán)烷基；-0-C(0)-(CH2V6-苯基；-O-CXOHCH^^-het;其中烷基、環(huán)烷基和笨基未被取代或被取代；het是一種包含l-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-至7-員雜環(huán)或包括至少一個(gè)包含l、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-至7-員雜環(huán)的8-至12-員稠合環(huán)系，該雜環(huán)或稠合環(huán)系未被取代或在碳或氮原子上被取代；Rs是H;-CH3;-CF3;-CH2OH或畫CH2C1;r9和r1q獨(dú)立地是h;Crcv烷基；<:3-0環(huán)烷基；-(<:112)1.6-<:3-<:7-環(huán)烷基；-(12)。-6-苯基；其中烷基、環(huán)烷基和苯基未被取代或被取代，或者R9和Rw和氮一起形成het;Rs是H;C廣do-烷基；芳基；苯基；C3-C"環(huán)烷基；-(CH2)L6-C3-C7-環(huán)烷基；-cvd(r烷基-芳基；-(012)()-6-(:3-<:7-環(huán)烷基-(012)()_6-苯基；-(12)))_4<:11-((012)1.4畫苯基)2;-(CH2)o-6-CH(苯基)2;-茚滿基；-C(O)-d-C,烷基；畫C(0)畫(CH2)L6-C3畫C7-環(huán)烷基；-C(O)-(CH2)0.6-苯基；-(12)。.6-<:(0)-苯基；-(CH2)Q.6-het;-<:(0)-(0112)1.6-1^，或者Rs是一種氨基酸殘基，其中其烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基未被取代或被取代；U如結(jié)構(gòu)(ii)中所示其中n=0-5;X是-CH或N;Ra和Rb獨(dú)立地是O、S或N原子或OC8-烷基，其中烷基鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被選自O(shè)、S或N的雜原子所代替，并且其中該烷基可未被取代或被取代；Rd選自(a)-Re曙Q-(Rf)p(Rg)q或(b)An-D-Ar2或(c)AivD-Ar2;Rc是H，或者Rc和Rd可以一起形成一種環(huán)烷基或het;其中如果Rd和Rc形成一種環(huán)烷基或het，則Rs在C或N原子上被連接到所形成的環(huán)上；p和q獨(dú)立地是0或l;Re是d-Q-烷基或亞烷基；Re可以未被取代或被取代；Q是N、O、S、S(0)或S(0)2;和Ar2是被取代或未被取代的芳基或het;Rf和Rg獨(dú)立地不存在或者是H;-d-Cm-烷基；CVd(r烷基芳基；-OH;-O-d-do-烷基；-(032)0_6-<:3-(:7-環(huán)烷基；-0-(<:112)0.6-芳基；苯基；芳基；苯基-苯基；-(CHO^-het;-CKCHOw-het;-ORn;-C(O)-R";畫C(O)-翠n)(Ru);-翠u)(Ru);-S-R;-S(O)-R";-S(0)2-R;畫S(0)2隱NRuRu;-NR-S(0)2-R12;S-C廣d。-烷基；芳基-CVCr烷基；het-d-CV烷基(其中其烷基、環(huán)烷基、het和芳基未被取代或被取代)；-802-(:1-<:2-烷基；-SO;rCVC2-烷基苯基；-O-d-Cr烷基，或者Rg和Rf形成一種選自het或芳基的環(huán)；D是-CO-;-C(O)-或d-C"亞烷基或亞芳基；-CF2-;-O-;或-S(O)m，其中m是0-2;1，3-二氧雜環(huán)戊烷；或d-Cr烷基-OH;其中所述烷基、亞烷基或亞芳基可未被取代或被一個(gè)或多個(gè)囟素、OH、-0-CVC6-烷基、-S-d-C6-烷基或-CF3所取代；或者D是-N(Rh)，其中Rh是H;d-C7-烷基(未被取代或被取代的)；芳基；-0(00環(huán)烷基)(未被取代或被取代的)；C(O)-Co-C,烷基；C(O)-C0-C10-烷基-芳基；C-O-d-do-烷基；C-O-Q-C,烷基畫芳基或S02-Co-d(r烷基；S02-(Co-d(r烷基芳基)；R6、R7、R'6和R'7獨(dú)立地是H;-Crdcr烷基；-d-do-烷氧基；芳基畫CVd。-烷氧基；-OH;-O-d-do-烷基；-(<:112)()_6-(:3-<:7-環(huán)烷基；-0-(<:112)0.6-芳基；苯基；-(CH^w-het;-CKCH^.s-het;-OR;-C(O)-R";-C(0)-N(R)(R12);-N(R)(R12);-S-Rn;畫S(O)-R";-S(0)2-R;-S(0)2-NRR12;-NR-S(0)2-R12，其中烷基、環(huán)烷基和芳基未4皮取代或被取代；且R6、R7、R'6和R'7可以聯(lián)合形成一種環(huán)系；Rii和Ri2獨(dú)立地是H;d-do-烷基；-(<:112)。_6-<:3-<:7-環(huán)烷基；-(CH2)o-6-(CH)(m(芳基)l2;-C(O)-d-C礦烷基；-c(OHCH2)l6-C3-C7-環(huán)烷基；-(:(0)-0-(<:112)。_6-芳基；-<:(0)-(12)0.6-0-芴基；-<:(0)-1\11-(12)0.6陽(yáng)芳基；-0:(0)畫(《12)0陽(yáng)6-芳基；-QOHCH^—e-het;-C(S)-d-do-烷基；-C(SHCH2)l6-C3畫C7畫環(huán)烷基；《(8)-0-(012)()-6-芳基；畫(:(8)-(<:112)0.6畫0-芴基；-<:(8)^11-(012)0.6-芳基；畫C(S)-(CH2)o-6誦芳基；-CXSHCH^^-het,其中烷基、環(huán)烷基和芳基未被取代或被取代，或者Rn和R12是促進(jìn)該分子通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的取代基，或者Rn和Ri2和氮原子一起形成het;其中Rn和Ru的烷基取代基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自CVdo-烷基、鹵素、OH、-O-C廣CV烷基、-8-0<:6-烷基或-€卩3的取代基所取代；Rn和R12的被取代的環(huán)烷基取代基被一個(gè)或多個(gè)選自C廣do-烯烴:d畫CV烷基；卣素；OH;-O-C廣CV烷基；-8-0<:6-烷基或《73的取代基所取代；且Rn和Ru的被取代的苯基或芳基被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素；羥基；d畫Cr烷基；d-Cr烷氧基；硝基；-CN;-0-(:(0)-<:1-(:4-烷基和-C(O)-O-d-Cr芳基的取代基所取代。"芳基，，是具有6-14個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，其可以是稠合的或未稠合的，并且其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè))取代基所取代，其中所述取代基如下所述。優(yōu)選的"芳基"是苯基、萘基或茚滿基。"Het，，是指雜芳基和雜環(huán)環(huán)以及包含芳族和非芳族雜環(huán)的稠合環(huán)。"Het，，是一種包含1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-至7-員雜環(huán)或包括至少一個(gè)包含l、2或3個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-至7-員雜環(huán)的8-至12-員稠合環(huán)系。適宜的het取代基包括未被取代和被取代的吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫漆吩基、哌咬基、艱，秦基、四氫吡喃基、嗎啉-4-基、1,3-二氮雜環(huán)庚基、1，4-二氮雜環(huán)庚基、1，4-氧氮雜環(huán)庚基、1，4-氧硫雜環(huán)庚烷、呋喃基、噻喻基、吡咯、吡唑、三唑、1，2，3-三峻、四唑基、噁!i二唑、蓉汾、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、遙唑、噁^l唑、吡咬、嘧咬、異噁^唑基、吡，秦、喹啉、異喹啉、p比吱并p比，秦、p比p各并p比咬、吹喃并p比"定、吲咮、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁^唑、吡咯并會(huì)啉等。該het取代基未被取代或者在碳原子上被囟素(尤其是氟或氯)、羥基、d-CV烷基如甲基和乙基、C廣CV烷氧基(尤其是甲氧基和乙氧基)、硝基、-O-C(O)-C廣Cr烷基或-C(0)-0-Q-C4-烷基所取代或在氮上被d-C4-烷基(尤其是甲基或乙基)、-O-C(O)-C廣Cr烷基或-C(O)-O-C,-CV烷基如甲酯基或乙酯基所取代。當(dāng)兩個(gè)取代基與共同結(jié)合的氮一起是het時(shí)，應(yīng)當(dāng)清楚的是所得的雜環(huán)是含氮的環(huán)，如氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、哌啶、哌溱、嗎啉、吡咯、吡唑、噢唑、噁豐唑、吡啶、嗜啶、異噁^l唑基等。鹵素是氟、氯、溴或碘，尤其是氟和氯。除非另外說(shuō)明，否則"烷基，，包括直鏈或支鏈烷基，如曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和支鏈戊基、正畫己基和支鏈己基等。"環(huán)烷基"是指具有3-至8-個(gè)環(huán)碳原子的C3-d。-環(huán)烷基并且可以是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。環(huán)烷基優(yōu)選地是環(huán)庚基。該環(huán)烷基可以未被取代或者被下面所定義取代基中的任何一種所取代，優(yōu)選被卣素、羥基或CVCr烷基如甲基所取代。優(yōu)選的式(I)的化合物是八41-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cj吡啶-l-基)-乙基-2-甲基氨基-乙酰胺；2-甲基氨基-厴2-甲基-l-(7-氧代-6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-c吡咬-l-羰基)-丙基-丙酰胺；2-甲基氨基-7V-2-甲基-l-(7-氧代-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-羰基)-丙基l-丙酰胺；2-甲基氨基-7V-[2-甲基-l-(8-氧代-7-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cI氮雜革-l-羰基)-丙基-丙酰胺；2-甲基氨基-7\^[2-曱基-l-(7-氧代-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-羰基)-丙基-丁酰胺；2-甲基氨基-iV-[2-甲基-l-(7-氧代-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cl吡啶-l-羰基)-丙基l-丁酰胺；2-甲基氨基-7\^-2-曱基-l-(8-氧代-7-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c氮雜革-l-羰基)-丙基I-丁酰胺；7V-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(7-氧代-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺；2-曱基氨基-A42-甲基-l-[5-(3-甲基-己-3，5-二烯基)-6-氧代-六氫-吡咯并[3，4-W吡咯-1-羰基-丙基}-丙酰胺；2-甲基氨基-^-[2-甲基-1-(3-甲基-7-氧代-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-羰基)-丙基卜丙酰胺；2-甲基氨基-7V-[2-甲基-1-(3-曱基-7-氧代-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-羰基)-丙基I-丙酰胺；7V-[i—(4-千氧基-7-氧代-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡咬-l-羰基)-2-甲基-丙基l-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(8-氧代-7-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3<1氮雜革-1-基)-乙基-2-甲基氨基-丁酰胺；7V-[i-環(huán)己基-2-氧代-2-(8-氧代-7-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cI氮雜革-l-基)-乙基-2-曱基氨基-丁酰胺；7V-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(7-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]氮雜革-l-基)-乙基I-2-甲基氨基-丙酰胺；2-曱基氨基-7\42-甲基-1-(8-氧代-7-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3<氮雜革-1-羰基)-丙基-丁酰胺；(5>7\4(5>2-[(及)-2-(3-節(jié)基-苯基)-吡咯烷-1-基]-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7\4(5>2畫[(5>2國(guó)(3-芐基-苯基)-吡咯烷-1-基-1畫環(huán)己基-2-氧代誦乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(S)-2-甲基氨基-A4(^)-2-甲基-l-(CS)-2-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基l-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-丙酰胺；(5)-7V-((5)-l-環(huán)己基-2-{(5)-2-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-AH(5)-l-環(huán)己基-2-{(/)-2-[3-(曱基-苯基-氨基)-苯基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；0S)-7V-((。-l-環(huán)己基-2-氧代-2-[(及)-2-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5>^-{(5>1-環(huán)己基-2-氧代-2-[(5)-2-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-1-基1-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A^(5)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-[(/)-2-(3-苯硫基-苯基)-吡咯烷-1-基1-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((5)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-[(5)-2-(3-苯硫基-苯基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4(5)-2-[(/)-2-(3-苯磺酰基-苯基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5HV-((5)-2-(S)-2-(2-千基-2好-四唑-5-基)-吡咯烷-l-基I-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5>7￥-{(5)-2-[(5)-2-(2-節(jié)基-2好-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基卜1-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丁酰胺；(5VV-((5)-2-[CS)-2-(l-爺基-lH-四唑-5-基)-吡咯烷-l-基I-l-環(huán)己基-2-氧代畫乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5>7>/-{(^)-2-[(5)-2-(1-節(jié)基-17/-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丁酰胺；0S)陽(yáng)7V-((5)畫2-2-(芐氧基亞氨基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基畫2-氧代陽(yáng)乙基}國(guó)2-甲基氨基-丙酰胺；(5>2-曱基氨基-^-{(5)-2-曱基-1-2-((5>苯基甲磺?；被?甲基)-吡咯烷-l-羰基l-丙基卜丙酰胺；(5)-2-曱基氨基-1\-{(5>2-甲基-l-[2-((5)-苯基甲磺?；被?甲基)-吡咯烷-1-羰基卜丙基}-丁酰胺；7V-(l-環(huán)己基-2-{(5)-2-[(乙基-茚滿-2-基-氨基)-曱基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-((5>甲基氨基)-丙酰胺；(5)-7V--甲基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基1-2-曱基氨基-丙酰胺；(5HV-((5)-l-環(huán)己基-2-(2-((5)-環(huán)己基-苯乙基-氨基)-甲基畫吡咯烷-l陽(yáng)基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((^)-2-(2-[((5)-炎-丁基-苯乙基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-iV-((^H-環(huán)己基-2-{2-[((5)-呋喃-2-基甲基-苯乙基-氨基)-甲基-吡咯烷_(kāi)1_基}_2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；0S)-7V-[(5)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(2-{[(5)-苯乙基-(4-苯基-丁基)-氨基-甲基}-吡咯烷-1-基)-乙基1-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7V-[(^H-環(huán)己基-2-(2-{(5)-甲基-(4-苯基-丁基)-氨基-甲基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基1-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-[CS)-l-(^)-環(huán)己基-2-氧代-2-((i)-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3<1吡啶-1-基)畫乙基畫乙酰胺；(5)-iV-(5)-l-(5)-環(huán)己基-2-氧代-2-((及)-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cj吡啶-1-基)-乙基-2-曱基氨基-丁酰胺；0S)-2-甲基氨基-7>/_[(5)-2-甲基-l-((及)-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-羰基)-丙基-丙酰胺；(5)-7V-[(^)-2，2-二甲基-l-((/)-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3<1吡啶-1-羰基)-丙基卜2-甲基氨基-丙酰胺；(5>2-曱基氨基-7\4(^)-2-曱基-l-((W)-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cl吡啶-l-羰基)-丙基卜丁酰胺；(5)-7\405)-2，2-二曱基-1-((33及，735)-6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3<吡咬-1-羰基)-丙基-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((^)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-((3a及，7a5)-6-[2-(2-三氟曱氧基-苯基)-乙基卜八氫-吡咯并[2，3-cj吡啶-l-基)-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-7V-((5)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-K3ai，7a5)-6-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基_八氫_吡咯并[2，3<吡啶-1-基}-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-7V-(5")-l-環(huán)己基-2-氧代-2-((3a及，6a及)-5-苯乙基-六氫-吡咯并[3，4-6吡咯-l-基)-乙基j-2-甲基氨基-丁酰胺；(5)-7V-[(^)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-((3aS，6aQ-5-苯乙基-六氫-吡咯并[3，4-6吡咯_1_基)_乙基卜2-甲基氨基-丁酰胺；(^-7V-(5)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-((3a&6a5)-5-苯乙基-六氫-吡咯并[3,4-6吡咯-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A4(5)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-((3a&6a5)-6-氧代-5-苯乙基-六氫-吡咯并[3，4-6吡咯-1-基)-乙基1-2-曱基氨基-丁酰胺；(5)-7V-[(^)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-((3aS,6a5)-6-氧代-5-苯乙基-六氫-吡咯并[3，4-W吡咯-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丁酰胺；(5)-7V-(5)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-((3a5"，6a5)-6-氧代-5-苯乙基-六氫-吡咯并[3，4-61吡咯-1-基)-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-Aq(及)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-((3a&6a5)-6-氧代-5-苯乙基-六氫-吡咯并[3，4-6吡咯-1-基)-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺；(^HV-[(5)-l-(/)-環(huán)己基-2-氧代-2-((5)-7-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cl氮雜卓-l-基)-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺；(^-iV-(5)-l-(5)-環(huán)己基-2-氧代-2-((i)-8-氧代-7-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c氮雜卓-l-基)-乙基卜2-曱基氨基-丁酰胺；7V-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cl吡咬-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺；7V-U-環(huán)己基-2-氧代-2-(2-(3-苯氧基-苯基)吡咯烷-1-基1-乙基H-甲基氨基-丙酰胺；7V-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(7-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c氮雜革-l-基)-乙基-2-曱基氨基丙酰胺；(5)-A40S)-l-環(huán)己基-2-{(2^3及)-2-(乙基-苯乙基-氨基)-曱基-3-曱基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；A42-[2-(2-節(jié)基-2F-四唑-5-基)-吡咯烷-l-基I-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丁酰胺；7V-(2-[2-千氧基亞氨基-甲基)-吡咯烷-l-基)-l-環(huán)己基-2-氧代曙乙基-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-7V-K5)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-[(5)-2-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；0S)-7V-K5)-l-環(huán)己基-2-氧代-2-[(5)-2-(3-#^充基-苯基)-吡咯烷-1-基-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺；(5)-iV-K5)-2-[(5)-2-(2-節(jié)基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；(5)-A40S)-2-[(5)-2-(2-千基-2好-四唑-5-基)-吡咯烷-l-基-l-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丁酰胺；(5)-7\^{(5>2-[(5)-2-(1-千基-1好-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基-1-環(huán)己基-2-氧代-乙基}-2-曱基氨基-丙酰胺;和(5)-7V-((5)-2-吡喃-7(7311)-酮)，13，133-二氫-9，10-二曱氧基-3,3-二甲基-，(738，1338)-(9<:1);和曲西立濱(Trciribine)，其也凈皮稱為1，4，5，6，8-五氮雜苊烯-3國(guó)胺，1，5-二氫國(guó)5陽(yáng)甲基-l-p-D-呋喃核糖基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷化劑，，是指造成DNA烷基化和導(dǎo)致DNA分子以及雙股的交聯(lián)破裂，從而干擾DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄的化合物。烷化劑的實(shí)例非限制性地包括苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、達(dá)呼巴溱、羅氮芥、丙卡巴肼、噻替哌、美法侖、替莫唑胺(TEMODAR)、卡莫司汀、異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、六曱密胺、白消安、Machlorethamine鹽酸鹽、亞硝基脲(BCNU或Gliadd)、鏈佐星和司莫司汀。環(huán)磷酰胺例如可以以市售形式，例如以商標(biāo)CYCLOSTIN市售的形式進(jìn)行給藥；異環(huán)磷酰胺可以以HOLOXAN的形式進(jìn)行給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)"血管發(fā)生抑制劑，，是指靼向、降低或抑制新血管的產(chǎn)生的化合物。血管發(fā)生抑制劑的靶點(diǎn)非限制性地包括蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-l(MIP-la)、CCL5、TGF-卩、脂肪氧合酶、環(huán)氧合酶和拓樸異構(gòu)酶。血管發(fā)生抑制劑的間接靶點(diǎn)非限制性地包括p21、p53、CDK2和膠原合成。血管發(fā)生抑制劑的實(shí)例非限制性地包括煙曲霉素，其也被稱為2，4，6，8-十碳四烯二酸,單(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(211，311)-2-曱基-3-(3-曱基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基]-1-氧雜螺環(huán)[2.5辛-6-基酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，其也被稱為1，4-萘二酮，5，8-二羥基-2-[(111)-1-羥基-4-甲基-3-戊烯基1-(9(:1);曲尼司特，其也被稱為苯甲酸，2-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基l氨基H9Cl);熊果酸；蘇拉明；和沙利度胺。本文所用的術(shù)語(yǔ)"抗雄激素藥"是指阻斷了刺激正常和惡性前列腺組織生長(zhǎng)的腎上腺和睪丸源的雄激素作用的化合物。抗雄激素藥的實(shí)例非限制性地包括尼魯米特；比卡魯胺(CASODEX)，其例如可以如US4636505中所公開(kāi)的那樣來(lái)進(jìn)行配制。本文所用的術(shù)語(yǔ)"抗雌激素藥"是指在雌激素受體水平拮抗雌激素作用的化合物?？勾萍に厮幍膶?shí)例非限制性地包括托瑞米芬；來(lái)曲唑；睪內(nèi)酯；阿那曲唑；比卡魯胺；氟他胺；檸檬酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant;他莫昔芬；氟維司群；雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式例如NOLVADEX的形式進(jìn)行給藥；鹽酸雷洛昔芬以EVISTA的形式市售。氟維司群可以如US4659516中公開(kāi)的那樣配制和以FASLODEX⑧的形式市售。本發(fā)明包含是抗雌激素藥的藥學(xué)活性劑的組合特別是可用于治療雌激素受體陽(yáng)性腫瘤例如乳房肺瘤。本文所用的術(shù)語(yǔ)"抗高血鉤藥，，是指用于治療高鉤血癥的化合物。抗高血鈣藥的實(shí)例非限制性地包括硝酸鎵(III)7jC合物；和帕米膦酸二鈉。本文所用的術(shù)語(yǔ)"抗代謝物"是指抑制或破壞DNA合成，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的化合物?？勾x物的實(shí)例非限制性地包括6-巰基嘌呤；阿糖胞苷；氟達(dá)拉濱；氟尿苷；Flexuridine;氟尿嘧啶；卡培他濱；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥嘌呤；羥基脲；DNA去甲基化劑，如5-氮雜胞啶和地西他濱；依達(dá)曲沙；葉酸拮抗劑例如但不限于培美曲塞?？ㄅ嗨麨I例如可以以市售形式，如以商標(biāo)XELODA市售的形式進(jìn)行給藥；吉西他濱可以以GEMZAR的形式進(jìn)行給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，，是指誘導(dǎo)了一系列導(dǎo)致細(xì)胞死亡的正常細(xì)胞事件的化合物。本發(fā)明的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑可選擇性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白XIAP的伴X染色體的(X-linked)哺乳動(dòng)物抑制劑。本發(fā)明的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑可下調(diào)BCL-xL。細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的實(shí)例非限制性地包括乙醇,2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基l氨基卜(9Cl);藤黃酸；恩貝酸，其也被稱為2，5-環(huán)己二烯-l，4-二酮，2，5-二羥基-3-十一烷基-(9CI);和三氧化二砷。本文所用的術(shù)語(yǔ)"極光激酶抑制劑，，是指靶向、降低或抑制從G2/M檢查點(diǎn)(checkpoint)的細(xì)胞周期的后期階段(通向有絲分裂檢查點(diǎn)和末期有絲分裂的所有通路)的化合物。極光激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括Binucleine2，其也4皮稱為甲脒，N'-l-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-lH-吡唑-5-基-N，N-二曱基-(9CI)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制劑"是指靶向、降低或抑制人和鼠科動(dòng)物B細(xì)胞發(fā)育的化合物。BTK抑制劑的實(shí)例非限制性地包括土曲霉酸。本文所用的術(shù)語(yǔ)"神經(jīng)鈣蛋白抑制劑"是指靶向、降低或抑制T細(xì)胞活化途徑的化合物。神經(jīng)鈣蛋白抑制劑的靶點(diǎn)包括蛋白磷酸酯酶2B。神經(jīng)鈣蛋白抑制劑的實(shí)例非限制性地包括氯氰菊酯，其也被稱為環(huán)丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9C1);溴氰菊酯，其也被稱為環(huán)丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯，(1R，3R)-(9C1);殺滅菊酯，其也被稱為苯乙酸，4-氯-a-(l-曱基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)曱基酯(9Cl)和酪氨酸磷酸化抑制劑8。本文所用的術(shù)語(yǔ)"CaM激酶II抑制劑"是指靶向、降低或抑制CaM激酶的化合物。CaM激酶組成一族結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶，該酶包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶、和CaM激酶I-IV。發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元突觸中存在高濃度的CaM激酶II(研究最多的多功能酶之一)，并且在一些腦區(qū)域中，其可能占總蛋白含量的高至2%。已經(jīng)表明CaM激酶II的活化與脊推動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中的記憶和學(xué)習(xí)過(guò)程有關(guān)。CaM激酶II抑制劑的目標(biāo)包括CaM激酶II。CaM激酶的實(shí)例11抑制劑非限制性地包括5-異喹體璜酸，4-[(28)-2-[(5-異奮啉基磺?；?曱基氨基-3-氧代-3-(4-苯基-l-哌嚷基)丙基苯基酯(9CI);和苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基l甲基]氨基甲基苯基-N-(2-羥基乙基M-甲氧基-pci)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制Src-族蛋白-酪氨酸激酶上脫磷酸調(diào)節(jié)的pTyr殘基的化合物，其可幫助治療許多炎性和免疫病癥。CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羥基甲基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"CDC25磷酸酯酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制腫瘤中過(guò)表達(dá)的脫磷酸細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的化合物。CDC25磷酸酯酶抑制劑的實(shí)例包括1，4-萘二酮，2，3-二(2-羥基乙基)硫基H9C1)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"CHK激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制抗細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-2的過(guò)表達(dá)的化合物。CHK激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括Debromohymenialdisine。"用于調(diào)節(jié)染料木素、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑，，的實(shí)例非限制性地包括黃豆甙元，其也被稱為4H-l-苯并吡喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基)-(9<:1);異-奧羅莫星、和酪氨酸磷酸化抑制劑1。本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)氧合酶抑制劑"非限制性地包括例如Cox-2抑制劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)"COX-2抑制劑"是指靶向、降低或抑制酶——cox-2(環(huán)氧合酶-2)的化合物。COX-2抑制劑的實(shí)例非限制性地包括177-丐|咮-3-乙酰胺，l-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-7V-(2-苯基乙基)-(9Cl);5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，如塞來(lái)考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如，5-曱基-2-(2，-氯-6，-氟苯氨基)苯基乙酸，魯米考昔(lumiracoxib);和塞來(lái)考昔。本文所用的術(shù)語(yǔ)"cRAF激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制TNF誘導(dǎo)的E-選擇蛋白和血管粘附分子-l的上調(diào)的化合物。Raf激酶在細(xì)胞分化、增殖和凋亡中作為細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)激酶起著重要的作用。cRAF激酶抑制劑的靶點(diǎn)非限制性地包括RAF1。cRAF激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括3-(3，5-二溴-4-羥基亞爺基)-5-多輿-l,3-二氫吲哚-2-酮；和苯曱酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基H-甲基苯基卜(9C1)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(其在哺乳動(dòng)物細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)中起作用)的化合物。細(xì)胞周期進(jìn)程^L一系列連續(xù)事件調(diào)節(jié)，該事件包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cdks)和細(xì)胞周期蛋白的活化和隨后的滅活。Cdks是通過(guò)與其調(diào)節(jié)亞基，細(xì)胞周期蛋白結(jié)合形成活性雜二聚體復(fù)合體的一組絲氨^/蘇氨酸激酶。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例非限制性地包括CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3卩和ERK。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括N9-異丙基-奧羅莫星(Olomoucine);奧羅莫星(Olomoucine);PurvalanolB,其也被稱為苯甲酸，2-氯-4-[2-[[(lR)-l-(羥基甲基)-2-甲基丙基氨基-9-(l-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基l氨基-(9CI);Roascovitine;靛玉紅，其也被稱為2H-P引哚-2-酮，3-(l，3-二氫-3-氧代-2H-p引咪-2-亞基)-l，3-二氫-(9CI);Kenpaullone，其也被稱為吲哚并[3，2-dl]苯并氮雜革-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氫-(9CI);PurvalanolA，其也被稱為l-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基l-9-(l-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-3-甲基-，(2R)-(9CI);靛玉紅-3，-單肟。本文所用的術(shù)語(yǔ)"半胱氨酸蛋白酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制在哺乳動(dòng)物細(xì)胞翻轉(zhuǎn)和細(xì)胞凋亡中起重要作用的半胱氨酸蛋白酶的化合物。半胱氨酸蛋白酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括4-嗎啉甲酰胺,N-[(lS)-3-氟-2-氧代-l-(2-苯基乙基)丙基氨基-2-氧代-l-(苯基曱基)乙基H9Cl)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"DNA嵌合劑"是指與DNA結(jié)合并抑制DNA、RNA和蛋白合成的化合物。DNA嵌合劑的實(shí)例非限制性地包括普卡霉素和更生霉素。本文所用的術(shù)語(yǔ)"DNA鏈破壞劑"是指造成DNA鏈分裂和導(dǎo)致DNA合成抑制、抑制RNA和蛋白合成的化合物。DNA鏈破壞劑的實(shí)例非限制性地包括博來(lái)霉素。本文所用的術(shù)語(yǔ)"E3連接酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制E3連接酶(該酶抑制泛素鏈向蛋白的轉(zhuǎn)移，從而使其在蛋白酶體中降解)的化合物。E3連接酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括N-((3，3，3-三氟-2-三氟曱基)丙?；?磺酰胺。本文所用的術(shù)語(yǔ)"內(nèi)分泌激素，，是指通過(guò)主要作用于腦垂體腺上而造成男性體內(nèi)激素抑制，凈作用是睪酮降低至閹割水平的化合物。對(duì)女性而言，卵巢雌激素和雄激素合成都被抑制。內(nèi)分泌激素的實(shí)例非限制性地包括醋酸亮丙瑞林和醋酸甲地孕酮。本文所用的術(shù)語(yǔ)"靶向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子族活性的化合物"是指耙向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子族受體酪氨酸激酶(均或雜二聚體形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如乾向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子受體族活性的化合物尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶族成員，例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或與EGF或EGF-相關(guān)配體結(jié)合的化合物、蛋白或抗體，并且特別是在WO9702266中一般和具體公開(kāi)的這些化合物、蛋白或單克隆抗體例如EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US專利5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983并且尤其是WO96/30347中的化合物、蛋白或單克隆抗體，例如被稱為CP358774的化合物、WO96/33980中的化合物、蛋白或單克隆抗體，例如化合物ZD1839;和WO95/03283化合物、蛋白或單克隆抗體，例如化合物ZM105180例如曲妥單抗(HERCEPTIN⑧)、西妥昔單抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3、和7H-吡咯并-2，3-d嘧咬衍生物(其例如在WO03013541中被公開(kāi))、Erlotinib和Gefitinib。Erlotinib可以以其市售形式例如TARCEVA形式被給藥，Gefitinib可以以IRESSA形式被給藥，作用于表皮生長(zhǎng)因子受體的人單克隆抗體包括ABX-EGFR。EGFR激酶抑制劑的目標(biāo)非限制性地包括尿苷酸環(huán)化酶(GC-C)和HER2。EGFR激酶抑制劑的其它實(shí)例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制劑23、酪氨酸磷酸化抑制劑25、酪氨酸磷酸化抑制劑47、酪氨酸磷酸化抑制劑51和酪氨酸磷酸化抑制劑AG825。EGFR酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括EGFR、PTK和微管蛋白。EGFR酪氨酸激酶抑制劑的其它實(shí)例非限制性地包括2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-di羥基苯基)-7V-笨基-，(2E)-(9Cl);酪氨酸磷酸化抑制劑Agl478;薰草菌素A;和3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亞甲基卜，(aZ)-(9Cl)。EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制劑46。本文所用的術(shù)語(yǔ)"法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制Ras蛋白(其在癌癥中通?；钚援惓?的化合物。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的目標(biāo)非限制性地包括RAS。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括a-羥基法尼基膦酸；丁酸，2-[(2S)-2-[[(2S，3S)畫2-[[(2R)誦2曙氨基-3-巰基丙基氨基l-3畫甲基戊基氧基H-氧代-3-苯基丙基]氨基-4-(甲基磺?；?-，l-甲基乙基酯，(2S)-(9C1);和手霉素A。本文所用的術(shù)語(yǔ)"Flk-l激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性的化合物。Flk-l激酶抑制劑的靶點(diǎn)非限制性地包括KDR。Flk-l激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-AH3-苯基丙基)-，(2^)-(9Cl)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑"是指耙向、降低或抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3)的化合物。在許多細(xì)胞過(guò)程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中都涉及糖原合成酶激酶-3(GSK-3;tau蛋白激酶I)——一種高保守、普遍表達(dá)的絲氨l蘇氨酸蛋白激酶，其是一種已經(jīng)表明參與調(diào)節(jié)不同組細(xì)胞功能的蛋白激酶，所說(shuō)細(xì)胞功能包括蛋白合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、微管組裝/分解和細(xì)胞凋亡。GSK3抑制劑的實(shí)例非限制性地包括靛玉紅-3，-單肟。本文所用的術(shù)語(yǔ)"HDAC抑制劑"是指抑制組蛋白脫乙?；覆⒕哂锌乖鲋郴钚缘幕衔?。其非限制性地包括在WO02/22577中公開(kāi)的化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基-氨基甲基j苯基-2E-2-丙烯酰胺和^羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基I苯基1-2￡-2-丙烯酰胺以及其可藥用的鹽。其進(jìn)一步包括辛二?；桨樊惲u肟酸(SAHA);[4-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-芐基I-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯以及其4汙生物；丁酸、Pyroxamide、曲古柳菌素A、Oxamflatin、Apicidin、縮酚酸肽；Depudecin和Trapoxin。其它實(shí)例包括Depudecin;HC毒素，其也被稱為環(huán)L-丙氨酰基-D-丙氨?；?(aS,2S)-a-氨基-a-氧代環(huán)氧乙烷辛酰基-D-脯氨?；?9CI);苯丁酸鈉、辛二?；?異羥肟酸和曲古柳菌素A。本文所用的術(shù)語(yǔ)"HSP90抑制劑"是指靶向、降低或抑制HSP90內(nèi)在的ATP酶活性；通過(guò)泛素蛋白體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP卯客戶蛋白的化合物。HSP90抑制劑的潛在間接靶點(diǎn)包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5*3和/或NQ01*2。靶向、降低或抑制HSP90內(nèi)在ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗體，例如，17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)、格爾德霉素衍生物；其它格爾德霉素相關(guān)化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的其它實(shí)例包括格爾德霉素，17-去曱氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9Cl)和格爾德霉素。本文所用的術(shù)語(yǔ)"I-kB-a激酶抑制劑(IKK)"是指靶向、降低或抑制NF-kB的化合物。IKK抑制劑的實(shí)例非限制性地包括2-丙烯腈，3-[(4-曱基苯基)磺?；鵠-，(2E)畫(9Cl)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑"是指調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶、微管相關(guān)蛋白和S6激酶活性的化合物。胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括羥基1-2-萘基甲基膦酸。本文所用的術(shù)語(yǔ)"c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制JunN-末端激酶的化合物。JunN-末端激酶(JNK)——一種絲氨酸指向的蛋白激酶參與e-Jun和ATF2的磷酸化和活化并在代謝、生長(zhǎng)、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑的靶點(diǎn)非限制性地包括DNMT。JNK激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括吡唑蒽酮和/或表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸鹽。本文所用的術(shù)語(yǔ)"微管結(jié)合劑"是指通過(guò)破壞對(duì)于有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能很重要的微管網(wǎng)絡(luò)而起作用的化合物。微管結(jié)合劑的實(shí)例非限制性地包括硫酸長(zhǎng)春堿；硫酸長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春地辛；長(zhǎng)春瑞濱；多西紫杉醇；紫杉醇；長(zhǎng)春瑞濱；海綿內(nèi)酯類；秋水仙堿、埃坡霉素類以及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL形式銷售；多西紫杉醇以TAXOTERE形式銷售；硫酸長(zhǎng)春堿以VINBLASTINR.P形式銷售；和硫酸長(zhǎng)春新堿以FARMISTIN形式銷售。還包括紫杉醇的屬類形式以及紫杉醇的各種劑型。紫杉醇的屬類形式非限制性地包括鹽酸倍他洛爾。紫杉醇的各種劑型非限制性地包括以ABRAXANE;ONXOL，CYTOTAX的形式銷售的白蛋白毫微粒型紫杉醇。海綿內(nèi)酯例如可以如US5，010，099中所公開(kāi)的那樣獲得。還包括在US6,194,181、WO98/0121、WO9825929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中公開(kāi)的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選的是埃坡霉素A和/或B。本文所用的術(shù)語(yǔ)"促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制促分裂原活化蛋白的化合物。MAP激酶是蛋白絲氨i^/蘇氨酸激酶組，其響應(yīng)許多細(xì)胞外刺激而活化并且介導(dǎo)從細(xì)胞表面向細(xì)胞核的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。其調(diào)節(jié)一些生理學(xué)和病理學(xué)細(xì)胞現(xiàn)象，包括炎癥、細(xì)胞凋亡性細(xì)胞死亡、致癌性轉(zhuǎn)化、腫瘤細(xì)胞侵襲、和轉(zhuǎn)移。MAP激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基氨基I曱基]苯基-N-(2-羥基乙基)-4-曱氧基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"MDM2抑制劑"是指靶向、降低或抑制MDM2和p53腫瘤抑制劑的相互作用的化合物。MDM2抑制劑的實(shí)例非限制性地包括反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮。本文所用的術(shù)語(yǔ)"MEK抑制劑"是指靶向、降低或抑制MAP激酶，MEK的激酶活性的化合物。MEK抑制劑的目標(biāo)非限制性地包括ERK。MEK抑制劑的間接耙點(diǎn)非限制性地包括細(xì)胞周期蛋白Dl。MEK抑制劑的實(shí)例非限制性地包括丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基亞曱基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"MMP抑制劑"是指靶向、降低或抑制選擇性催化多肽鍵水解的蛋白酶類，包括參與促進(jìn)腫瘤周圍組織結(jié)構(gòu)喪失和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移的酶MMP-2和MMP-9。MMP抑制劑的靶點(diǎn)非限制性地包括多肽脫甲?；?。MMP抑制劑的實(shí)例非限制性地包括放線酰胺素，其也被稱為丁二酰胺，N4-羥基-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(羥基曱基)-l-吡咯烷基羰基卜2-甲基丙基-2-戊基-，(2R)-(9CI);表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸鹽；膠原擬肽(peptidomimetic)和非擬肽抑制劑；四環(huán)素^f汙生物，例如，異羥肟酸鹽擬肽抑制劑巴馬司他；以及其口服可生物利用的類似物馬立馬司他、普啉司他、美他司他(metastat)、辛伐司他、坦諾司他、TAA211、MMI270B或AAJ996。本文所用的術(shù)語(yǔ)"NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑"是指靼向、降低或抑制神經(jīng)生長(zhǎng)因子依賴性pl40""酪氨酸磷酸化的化合物。NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑的靶點(diǎn)非限制性地包括11￡112、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。一個(gè)間接的靼點(diǎn)抑制RAF1的表達(dá)。NGFR酪氛酸-激酶-抑制劑的實(shí)例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制劑AG879。本文所用的術(shù)語(yǔ)"p38MAP激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制p38-MAPK(其是一種MAPK族成員)的化合物。一種MAPK族成員是由酪氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化活化的絲氨i^/蘇氨酸激酶。這種激酶被許多細(xì)胞應(yīng)激和炎性刺激磷酸化和活化，認(rèn)為其參與調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞響應(yīng)如細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。p38MAP激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡咬基)-l〃-咪唑-2-基-(9Cl)。SAPK2/p38激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-7V-3-(4-羥基苯曱酰基)氨基-4-甲基苯基-(9Cl)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"p56酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶(其是一種對(duì)T-細(xì)胞發(fā)育和活化很關(guān)鍵的淋巴組織特異性src族酪氨酸激酶)的化合物。p56酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括Lck。Lck與CD4、CD8的胞質(zhì)區(qū)域和IL-2受體的p-鏈有關(guān)，并且認(rèn)為其參與TCR-介導(dǎo)的T-細(xì)胞活化的最早期步驟。p56酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括虎刺素，其也被稱為2-蒽甲醛，9，10-二氫-3-羥基-l甲氧基-9，10-二氧代-(9Cl)和/或酪氨酸磷酸化抑制劑46。本文所用的術(shù)語(yǔ)"PDGFR酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體的化合物。PDGF在正常細(xì)胞以及各種疾病狀態(tài)如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化和纖維變性疾病中細(xì)胞增殖、趨化性和存活的調(diào)節(jié)中起重要作用。PDGF族由二聚亞型(PDGF畫AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、和PDGF-DD)組成，其通過(guò)與兩種受體酪氨酸激酶有差別地結(jié)合來(lái)發(fā)揮其細(xì)胞作用。PDGFR-。和PDGFR-fi分別具有170和180kDa的分子量。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例非限制性地包括PDGFR、FLT3和/或c-KIT。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制劑AG1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9;l,3-丁二烯-l,l，3-三腈，2-氨基-4-(lH-吲哚畫5-基)陶(9Cl);伊馬替尼(imatinib)和IRESSA。本文所用的術(shù)語(yǔ)"磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制PI3-激酶的化合物。已經(jīng)表明作為對(duì)許多激素和生長(zhǎng)因子(包括胰島素、血小板衍生生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、集落刺激因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子)刺激的響應(yīng)，PI3-激酶活性增加，并且已經(jīng)表明其參與與細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化有關(guān)的過(guò)程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的靼點(diǎn)的實(shí)例非限制性地包括PBK。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括渥曼青霉素，其也被稱為3H-呋喃并[4，3，2-de茚并[4，5-h卜2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰氧基)-l，6b，7，8，9a，10，ll，llb-八氫-l-(甲氧基曱基)-9a，llb-二甲基-，(1S，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI);8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮；和/或槲皮素二水合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"磷酸酯酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制磷酸酯酶的化合物。磷酸酯酶除去磷酰基和將蛋白恢復(fù)為其最初的脫磷酸化狀態(tài)。因此，該磷酸化-脫磷酸化循環(huán)可被看作分子"開(kāi)關(guān)"。磷酸酯酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括斑蝥酸；斑蝥素；和L-亮氨酰胺(leucinamide)，N-[4-(2-羧基乙蹄基)苯甲?；鵯甘氨酰基-L-a-谷氨?；?(E)-(9Cl)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"鉑劑"是指包含鉑和通過(guò)形成DNA分子的股間和股內(nèi)交聯(lián)來(lái)抑制DNA合成的化合物。鉑劑的實(shí)例非限制性地包括卡鉑；順鉑(cisplatin);奧沙利鉑；順鉑(cisplathmm);沙鉑和鉑劑如ZD0473?？ㄣK例如可以以其市售形式，例如CARBOPLAT的形式給藥；奧沙利鉑可以以ELOXATIN的形式給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)"蛋白磷酸酯酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制蛋白磷酸酯酶的化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"PP1或PP2抑制劑"是指靶向、降低或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酯酶的化合物。I型磷酸酯酶(其包括PP1)可以被兩種被稱為抑制劑-l(I-l)和抑制劑-2(I-2)的熱穩(wěn)定的蛋白抑制。其優(yōu)先對(duì)磷酸化酶激酶的a-亞基去磷酸化。II型磷酸酯酶被細(xì)分為自發(fā)起效(PP2A)、CA"-依賴性(PP2B)和Mg"-依賴性(PP2C)磷酸酯酶。PP1和PP2A抑制劑的實(shí)例非限制性地包括斑蝥酸和/或斑蝥素。本文所用的術(shù)語(yǔ)"酪氨酸磷酸酯酶抑制劑，，是指靶向、降低或抑制酪氨酸磷酸酯酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPs)最近被歸入磷酸酯酶族。其從蛋白被磷酸化的酪氨酸殘基上除去磷酸酯基團(tuán)。PTPs表現(xiàn)出不同的結(jié)構(gòu)特性并且在細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)性、以及細(xì)胞支架功能的調(diào)節(jié)中起重要作用。酪氨酸磷酸酯酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例非限制性地包括堿性磷酸酯酶(ALP)、類肝素酶、PTPase、和/或前列腺酸性磷酸酯酶。酪氨酸磷酸酯酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括L-P-溴四咪唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮,4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(l-氧代十六烷基)-，(5R)-(9Cl);和節(jié)基膦酸。本文所用的術(shù)語(yǔ)"PKC抑制劑，，是指靶向、降低或抑制蛋白激酶C以及其同工酶的化合物。PKC(—種普遍存在的磷脂依賴性酶)參與與細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞凋亡有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。PKC抑制劑目標(biāo)的實(shí)例非限制性地包括MAPK和/或NF-kB。PKC抑制劑的實(shí)例非限制性地包括l-H-吡咯并-2,5-二酮，3-[l-[3-(二甲基氨基)丙基I-1H-吲哚-3-基I-4-(lH-吲哚-3-基)-(9Cl);二吲咪基馬來(lái)酰亞胺IX;鞘氨醇，其也被稱為4-十八碳烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R,4E)-(9Cl);十字孢堿，其也被稱為9，13-環(huán)氧-lH，9H-二吲味并[1，2，3-gh:3'，2，，l'-lm吡咯并[3，4-j[l，7苯并二偶氮寧(benzodiazonin)-l-酮，2，3，10，11,12，13-六氫-lO-甲氧基-9-甲基-ll-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R,13R)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑51;和金絲桃素，其也被稱為菲并[l，10，9，8-opqral茈-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羥基-10，11-二甲基_,立體異構(gòu)體(6CI，7CI,8CI，9CI)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"PKCS激酶抑制劑"是指是指靶向、降低或抑制PKC的3同工酶的化合物。該6同工酶是一種常規(guī)的PKC同工酶并且是Ca^-依賴性的。PKC3激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括楸毒素，其也被稱為2-丙烯-l-酮，l-[6-[(3-乙?；?2，4，6-三羥基-5-曱基苯基)曱基-5，7-二羥基-2，2-二曱基-2H-l-苯并吡喃-8-基-3-苯基-，(2E)-(9CI)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"多胺合成抑制劑"是指靶向、降低或抑制多胺類精脒的化合物。該多胺類精脒和精胺對(duì)于細(xì)胞增殖而言十分重要，但是仍然還不清楚其精確的作用機(jī)理。腫瘤細(xì)胞具有改變的多胺內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，這一點(diǎn)可通過(guò)生物合成酶活性增加和多胺匯集水平升高反映出來(lái)。多胺合成抑制劑的實(shí)例非限制性地包括DMFO，其也被稱為(-)-2-二氟甲基鳥氨酸；Nl，N12-二乙基精胺4HC1。本文所用的術(shù)語(yǔ)"蛋白體抑制劑"是指耙向、降低或抑制蛋白酶體的化合物。蛋白體抑制劑的革巴點(diǎn)的實(shí)例非限制性地包括0(2)(-)-產(chǎn)NADPH氧化酵,NF-kB、和/或法尼基轉(zhuǎn)移酶，法尼基轉(zhuǎn)移酶I。蛋白體抑制劑的實(shí)例非限制性地包括阿克拉霉素A;膠霉菌素；PS-341;MLN341;Bortezomib;或Vclcadc。本文所用的術(shù)語(yǔ)"PTP1B抑制劑"是指靶向、降低或抑制PTP1B(—種蛋白酪氨酸激酶抑制劑)的化合物。PTP1B抑制劑的實(shí)例非限制性地包括L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯曱?；拾滨；?L-a-谷氨酰基-，(E)-(9C1)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"蛋白酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制PTKs的化合物。PTKs在細(xì)胞增殖、分化、代謝、遷移和存活的調(diào)節(jié)中起重要作用。其被分為受體PTKs和非-受體PTKs。受體PTKs包含具有跨膜部分的單多肽鏈。這種部分的細(xì)胞外末端包含高親合力配體結(jié)合區(qū)域，而其胞質(zhì)末端包含催化核和調(diào)節(jié)序列。酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例非限制性地包括ERK1、ERK2、Bruton，s酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。間接靶點(diǎn)的實(shí)例非限制性地包括TNFa、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-選擇蛋白。酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性的包括酪氨酸磷酸化抑制劑AG126;酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1288;酪氨酸磷酸化抑制劑Agl295;格爾德霉素；和染料木素。非-受體酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk族成員。其位于胞漿以及細(xì)胞核中。其表現(xiàn)出不同的激酶調(diào)節(jié)、底物磷酸化作用和功能。這些激酶的失調(diào)也與一些人類疾病有關(guān)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"SRC族酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC族酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括PPl,其也被稱為1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺，l-(l，l-二曱基乙基)-3-(l-萘基)-(9Cl);和PP2，其也凈皮稱為lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二甲基乙基)-(9Cl)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"Syk酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例非限制性地包括Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括Piceatannol，其也被稱為1，2-苯二醇，4-[(lE)-2-(3,5-二羥基苯基)乙烯基畫(9C1)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。表明Janus酪氨酸激酶抑制劑是具有抗血栓形成、抗過(guò)敏和免疫抑制性的抗白血病藥。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的耙點(diǎn)非限制性地包括JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制劑AG490;和2-萘基乙烯基酮。本文所用的術(shù)語(yǔ)"類視色素"是指靶向、降低或抑制類視色素依賴性受體的化合物。其實(shí)例非限制性地包括異維甲酸和維甲酸。本文所用的術(shù)語(yǔ)"RNA聚合酶II延長(zhǎng)抑制劑"是指靶向、降低或抑制CHO細(xì)胞中胰島素-刺激的核和胞質(zhì)p70S6激酶；靶向、降低或抑制RNA聚合酶n轉(zhuǎn)錄(其可能依賴于酪蛋白激酶n);和靶向、降低或抑制牛卵母細(xì)胞中的胚泡破裂的化合物。RNA聚合酶II延長(zhǎng)抑制劑的實(shí)例非限制性地包括5，6-二氯-l-p-D-呋喃核糖基苯并咪唑。本文所用的術(shù)語(yǔ)"絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑"是指抑制絲氨^/蘇氨酸激酶的化合物。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑目標(biāo)的實(shí)例非限制性地包括dsRNA-依賴性蛋白激酶(PKR)。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑間接靼點(diǎn)的實(shí)例非限制性地包括MCP-1、NF-kB、elF2a、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF國(guó)1、紅細(xì)胞生成素和/或CYP1A1。絲氨^/蘇氨酸(theronin)激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括2-氨基嘌呤，也被稱為U7-嘌呤-2-胺(9Cl)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"甾醇生物合成抑制劑"是指抑制甾醇類如膽固醇生物合成的化合物。甾醇生物合成抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例非限制性地包括角鯊烯環(huán)氧酶和CYP2D6。笛醇生物合成抑制劑的實(shí)例非限制性地包括Terbinadine。本文所用的術(shù)語(yǔ)"拓樸異構(gòu)酶抑制劑"包括拓樸異構(gòu)酶I抑制劑和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑。拓樸異構(gòu)酶I抑制劑的實(shí)例非限制性地包括托泊替康、吉馬替康(gimatecan)、依立替康、坎托替康(camptothecan)以及其類似物、9-硝基喜樹(shù)堿以及大分子喜樹(shù)堿輒合物PNU-166148(WO9917804中的化合物Al);10-羥基喜樹(shù)堿醋酸鹽；依托泊苷；鹽酸伊達(dá)比星；鹽酸依立替康；替尼泊苷；鹽酸托泊替康；多柔比星；鹽酸表柔比星；鹽酸米托蒽醌；和鹽酸柔紅霉素。依立替康例如可以以其市售形式，例如，以商標(biāo)CAMPTOSAR市售的形式進(jìn)行給藥。托泊替康例如可以以其市售形式，例如，以商標(biāo)HYCAMTIN市售的形式進(jìn)行給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)"拓樸異構(gòu)酶II抑制劑"非限制性地包括蒽環(huán)類抗生素，如多柔比星，包括脂質(zhì)體制劑，例如，CAELYX、柔紅霉素，包括脂質(zhì)體制劑，例如，DAUNOSOME、表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星；蒽醌類米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼乙叉甙類(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以ETOPOPHOS形式市售；替尼泊苷以VM26-BRISTOL形式市售；多柔比星以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN形式市售；表柔比星以FARMORUBICIN形式市售；伊達(dá)比星以ZAVEDOS形式市售；米托蒽醌以NOVANTRON形式市售。本文所用的術(shù)語(yǔ)"VEGFR酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低和/或抑制已知參與正常和病理性血管發(fā)生的調(diào)節(jié)的血管原性生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的化合物。VEGF族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)以及其相應(yīng)的受體酪氨酸激酶[VEGFR-l(Flt-l)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)j在調(diào)節(jié)血管生成和淋巴管生成(lymphangiogenic)過(guò)程的許多方面中起最重要和不可缺少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括3-(4-二甲基氨基亞千基)-2-二氫吲哚酮。在引用專利申請(qǐng)或科技出版物的各種情況中，通過(guò)參考這些公開(kāi)物，其各自的化合物權(quán)利要求和其中工作實(shí)施例的終產(chǎn)物、終產(chǎn)物的主題物質(zhì)、藥物制劑和權(quán)利要求書特別是被引入到本申請(qǐng)中作為參考。同樣包括其中公開(kāi)的相應(yīng)立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的結(jié)晶變型例如溶劑化物和多晶型物。在本文所公開(kāi)的組合中被用作活性成分的化合物可以分別如所引用文件中所述那樣進(jìn)行制備和給藥。用代號(hào)、通用名或商標(biāo)名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可得自標(biāo)準(zhǔn)綱要"默克索引"的現(xiàn)行版本或數(shù)據(jù)庫(kù)例如PatentsInternational例如IMSWorldPublications或者上下文所提及的公開(kāi)物。其相應(yīng)內(nèi)容在這里被引入作為參考。應(yīng)當(dāng)清楚的是，在涉及組分(a)和(b)時(shí)還意指包括任何活性成分的可藥用的鹽。如果組分(a)和/或(b)所包含的活性物質(zhì)具有例如至少一個(gè)堿性中心，則其可以形成酸加成鹽。如果需要的話，還可以形成具有另外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)例如COOH的活性物質(zhì)可以與堿形成鹽。組分(a)和/或(b)中所包含的活性物質(zhì)或其可藥用的鹽還可以以7jC合物的形式進(jìn)行應(yīng)用或包括其它結(jié)晶用溶劑。7i7-吡咯并2，3-rf]嘧淀衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嚷-1-基甲基)-苯基卜7//-吡咯并2，3-司嘧啶-4-基卜((/0-l-苯基-乙基)-胺是最優(yōu)選的組合伴侶(a)。III.組合本發(fā)明涉及(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物;和(b)藥學(xué)活性劑的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物；和(b)—種或多種選自細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑、甾族化合物、抗代謝物；MEK抑制劑；PKC抑制劑；蛋白酪氨酸激酶抑制劑和拓樸異構(gòu)酶抑制劑的藥學(xué)活性劑的組合。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物;和(b)—種或多種選自7V-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-c吡咬-l-基-乙基I-2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、潑尼松、阿糖胞苷；克拉屈濱、丁二腈、十字孢堿；替尼泊苷；鹽酸米托蒽醌；依托泊苷的藥學(xué)活性劑的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含(a)式I的Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物;和(b)—種或多種選自細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑、甾族化合物、抗代謝物；MEK抑制劑；PKC抑制劑；蛋白酪氨酸激酶抑制劑和拓樸異構(gòu)酶抑制劑的藥學(xué)活性劑的組合。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含(a)式(I)的Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物；和(b)—種或多種選自iV-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基l-2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、潑尼松、阿糖胞苷；克拉屈濱、丁二腈、十字孢堿；替尼泊苷；鹽酸米托蒽醌；依托泊苷的藥學(xué)活性劑的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含(3)7/^吡咯并[2，3-《嘧啶衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-rf]嘧咬-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺;和(b)—種或多種選自細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑、甾族化合物、抗代謝物；MEK抑制劑；PKC抑制劑；蛋白酪氨酸激酶抑制劑和拓樸異構(gòu)酶抑制劑的藥學(xué)活性劑的組合。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含(3)77/-吡咯并[2，3-《嘧啶衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-rf]嘧啶-4-基H(^)-l-苯基-乙基)-胺;和(b)—種或多種選自A41-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并嘧咬衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基1-7仏吡咯并[2,3-^1嘧啶-4-基]-((及)-1-苯基-乙基)-胺和抗代it物克拉屈濱之間觀察到協(xié)同作用。在存在濃度增加的克拉屈濱的情況下，觀察到7好-吡咯并[2，3-《嘧咬衍生物{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基1-7仏吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基-((及)-1-苯基-乙基)-胺的效力顯著增加。對(duì)于試驗(yàn)而言，所有的組合都是以相同的方式進(jìn)行制備的。試驗(yàn)條件和方案第1天細(xì)胞制備將細(xì)胞在T-175燒瓶中在完全培養(yǎng)基(RPMI-1640，10%FBS，1。/0Penn/Strep)中在37°C和5%032下進(jìn)行培養(yǎng)。通過(guò)用0.25%胰蛋白酶簡(jiǎn)短處理將細(xì)胞從燒瓶中取出。用培養(yǎng)基將胰蛋白酶滅活并適當(dāng)調(diào)節(jié)細(xì)胞計(jì)數(shù)。然后，在為了進(jìn)行一般篩選而進(jìn)行化合物添加前16-24小時(shí)，將細(xì)胞以1500(A549)或3，000(SKOV-3，SKMEL-28)個(gè)細(xì)胞/孔的數(shù)量用多點(diǎn)加入到384-孔微量滴定板(35pL)中。將接種板培養(yǎng)(37。C/5%C02)—夜以使其恢復(fù)和再附著。第2天化合物添加用100pL/孔完全培養(yǎng)基非細(xì)胞培養(yǎng)物處理的聚丙烯384-孔板制備稀釋板。用Mini-Trak(1pL添加量)將化合物加入到稀釋板中以進(jìn)行1:101的稀釋，然后將其混合。對(duì)于單物質(zhì)劑量響應(yīng)曲線而言，將得自稀釋板的5等分試樣加入到試驗(yàn)板中來(lái)產(chǎn)生ll-點(diǎn)劑量響應(yīng)曲線(終體積為40pL)。最終的稀釋為~1:808，總?cè)軇舛葹閪0.1%。對(duì)于聯(lián)合基質(zhì)而言，將得自正交滴定主板的稀釋板的4.5|LiL等分試樣加入到相同的試驗(yàn)板中來(lái)產(chǎn)生劑量響應(yīng)矩陣(終體積為44iliL)。各化合物的最終稀釋度為~1:988，總?cè)軇舛葹閪0.2%。在化合物添加后，將這些板在37。C/5%C02下培養(yǎng)72小時(shí)。第5天細(xì)胞活力測(cè)量用多點(diǎn)或384-孔移液器將5%CellTiter-Blue(Promega)活力染料在完全培養(yǎng)基中的溶液分配到試驗(yàn)板中。加入適宜的體積使染料的終濃度為2.5%。根據(jù)細(xì)胞類型將活力反應(yīng)在37°C/5%C02下培養(yǎng)4-6小時(shí)以使得活力染料還原。使這些板冷卻至室溫達(dá)1小時(shí)，然后在WallacVictor-V板式讀數(shù)器中在540nm下激發(fā)后在5卯nm下讀取熒光強(qiáng)度。表III:細(xì)胞系、培養(yǎng)基和試劑<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>*對(duì)基礎(chǔ)培養(yǎng)基補(bǔ)加下面的物質(zhì)從而產(chǎn)生完全培養(yǎng)基10%FBS，青霉素/鏈霉素(1:100)，如果ATCC培養(yǎng)基在收到后3個(gè)月內(nèi)被使用，則不需要加入L-谷氨酰胺。QC標(biāo)準(zhǔn)初始板OC狀態(tài)cHTS板形式包含一些用于進(jìn)行自動(dòng)質(zhì)量控制的陽(yáng)性和陰性板內(nèi)對(duì)照孔。在數(shù)據(jù)收集后，所有的試驗(yàn)板都由LIM系統(tǒng)指派了一個(gè)自動(dòng)的QC值。自動(dòng)質(zhì)量控制要求是在用使用標(biāo)準(zhǔn)因子的板內(nèi)對(duì)照計(jì)算的z-因子的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，Z=1-3(_V+—U)/(F-f/)，其中K,t/是平均基質(zhì)(進(jìn)行了處理的)和培養(yǎng)基(未進(jìn)行處理的)對(duì)照水平，—V，JU是相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差估計(jì)量。Z-因子閾值是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)被設(shè)定給組板的，其被分為三類自動(dòng)接受(ZX).6)，自動(dòng)拒絕(Z0.4)，和需要目測(cè)評(píng)估的待定板(0.4〈ZO.6)。在需要時(shí)，可以根據(jù)板質(zhì)量的目檢、傳送控制(transfercontrols)或其它次級(jí)QC標(biāo)準(zhǔn)將接受板的QC狀態(tài)重新分配為拒絕狀態(tài)。被自動(dòng)拒絕或目檢拒絕的板在進(jìn)一步分析中被排除和確定時(shí)間進(jìn)行重復(fù)。傳送控制在所有的主板中都包括陽(yáng)性對(duì)照化合物(曱紫)。其為篩選科學(xué)家提供了一種目測(cè)檢查來(lái)證實(shí)化合物從主板的列和行向試驗(yàn)板轉(zhuǎn)移。次級(jí)OC次級(jí)QC包括另外的數(shù)據(jù)質(zhì)量手動(dòng)檢查，包括對(duì)板質(zhì)量和傳送控制的目檢、數(shù)據(jù)峰的標(biāo)記和單一活性劑細(xì)胞系適宜行為檢查。將表現(xiàn)出不可接受的板梯度的具有初級(jí)QC可接受狀態(tài)的板調(diào)至拒絕狀態(tài)并排隊(duì)等待重復(fù)。也對(duì)板進(jìn)行目檢以檢查偶然出現(xiàn)的壞孔或具有與其緊鄰的孔(位于相同的處理種類中)差異明顯的數(shù)據(jù)值的"尖峰"。在數(shù)據(jù)庫(kù)中將這些尖峰打上星號(hào)并在隨后的分析中將其排除在外。最后，將包含與過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)不一致的單一活性劑活性的劑量-響應(yīng)矩陣標(biāo)記為拒絕狀態(tài)和排隊(duì)等待重復(fù)。在數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)沒(méi)有獲得截止閾值的數(shù)據(jù)塊打上星號(hào)，在隨后的分析中將其排除在外并根據(jù)需要排隊(duì)等待重復(fù)?？乖鲋郴钚詼y(cè)量用相對(duì)于未處理水平(僅有基質(zhì))的Alamar藍(lán)活力試驗(yàn)測(cè)量對(duì)細(xì)胞活力的抑制來(lái)測(cè)定效果。對(duì)于未處理和處理水平的U和T而言，計(jì)算抑制分?jǐn)?shù)1=1-1711。抑制范圍為從未處理水平時(shí)的0%至當(dāng)T=0時(shí)的100%。將各處理水平的T與未處理水平中值U士oU進(jìn)行比較，所述未處理水平中值通過(guò)在板中十字交叉排列的未處理對(duì)照孔中發(fā)現(xiàn)中間的Alamar藍(lán)水平(以及上述的其相關(guān)不確定度)來(lái)對(duì)各板進(jìn)行測(cè)定。對(duì)I的表達(dá)式應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)誤差擴(kuò)展規(guī)則(propagationrules),估算標(biāo)準(zhǔn)誤差ol~(oU/U)sqrt(l-I)。該誤差估計(jì)量進(jìn)一步增加，從而解釋了復(fù)制組合塊以及—min~3%的最低假設(shè)不確定度分?jǐn)?shù)之間的變化。因此，對(duì)于抑制而言，該標(biāo)準(zhǔn)誤差估計(jì)量變?yōu)閛l~sqrt{(oU/U)2(l-I)+orep2+crmin2。中值和誤差估計(jì)用中值而不是均值來(lái)減少偶然出現(xiàn)的異常值對(duì)一致性的影響。雖然中值受異常值的影響較小，但是其對(duì)統(tǒng)計(jì)噪聲更敏感，產(chǎn)了~30°/。的更大偏差。由中值絕對(duì)偏差(MAD)來(lái)估算標(biāo)準(zhǔn)偏差，其中對(duì)于正態(tài)分布而言，樣品偏差odat~1.5MAD。然后，中值本身的標(biāo)準(zhǔn)誤差omed~odat/sqrt(N-l)，N數(shù)據(jù)值是給定的。單一活性劑劑量曲線通過(guò)擬合一種形式為I-Imax/[l+(C/EC5o)。]的S形函數(shù)來(lái)對(duì)單一活性劑的活性進(jìn)行刻化，用Downhill單純型算法，用最小二乘法最小化。其中，C是濃度，ECso是50。/。抑制下的有效濃度，(T是S形曲度(sigmoidicity)。由降低的chi-squared5c2的變化低于1或者如果最小值超出1則低于降低的最小值X2至允許低估的ol誤差的范圍估算各擬合參數(shù)的不確定度。為了確保最佳濃度，測(cè)定EC5。和所建議的各增殖試驗(yàn)中的最大作用水平。用384-孔板來(lái)獲得兩條劑量響應(yīng)曲線，使用12-步稀釋法，給藥比例f=2、3或4以覆蓋3-7個(gè)值級(jí)。最佳濃度選擇用單一活性劑曲線數(shù)據(jù)來(lái)確定用于進(jìn)行組合篩選的各化合物的稀釋系列。根據(jù)單一活性劑曲線的S形曲度，使用2、3或4的稀釋因子，選擇5個(gè)劑量水平，中央濃度接近擬合的EC5o。對(duì)于單一活性劑活性不可測(cè)的化合物而言，由可獲得的最高濃度開(kāi)始，使用f二4。組合給藥矩陣和參照模型cHTS篩選產(chǎn)生了一些包含一系列濃度(包括O)下兩種單一活性劑的所有配對(duì)組合的給藥矩陣。各給藥矩陣包含單一活性劑曲線的內(nèi)部拷貝，用其作為聯(lián)合作用的參照?？梢酝ㄟ^(guò)求取相應(yīng)數(shù)據(jù)點(diǎn)的中值來(lái)將平行測(cè)定的給藥矩陣合并到一起，當(dāng)濃度系列不同時(shí)，用雙線性插值來(lái)找到相應(yīng)值。用上述公式計(jì)算各抑制作用的標(biāo)準(zhǔn)誤差。通過(guò)將各數(shù)據(jù)點(diǎn)的抑制作用與得自單一活性劑曲線的聯(lián)合參照模型的抑制作用進(jìn)行比較來(lái)容易地對(duì)聯(lián)合作用進(jìn)行描述。通常使用三種模型(1)最高單一活性劑模型IHSA(CX，CY)=max(IX，IY)是一種簡(jiǎn)單參照模型，其中CX，Y是化合物X和Y的濃度，IX，Y是單一活性劑在CX，Y下的抑制作用；(2)Bliss獨(dú)立模型IBliss(CX，CY)-IX+IY-IXIY表示獨(dú)立的竟?fàn)幮砸种苿┑慕y(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)期；和(3)Loewe加和性，其中ILoewe(CX，CY)是滿足(CX/ECX)+(CY/ECY"1的抑制作用，ECX，Y是單一活性劑曲線ILoewe下的有效濃度。Loewe加和性通常是協(xié)同作用可接受的參照[4，這是因?yàn)槿绻鸛和Y是相同的化合物，其代表了所產(chǎn)生的聯(lián)合響應(yīng)。IHSA和IBliss可容易地由IX，Y計(jì)算，但是測(cè)定Iloewe需要內(nèi)插法和數(shù)值法求根。9x9Re國(guó)test的選擇組合為了選擇所需的腫瘤組合，對(duì)于使用高分辨9x9給藥矩陣的重復(fù)試驗(yàn)而言，對(duì)三個(gè)重要的考慮因素進(jìn)行評(píng)估(l)高于加和模型的顯著協(xié)同作用;(2)發(fā)生協(xié)同情況中的明顯活性；和(3)足夠的效力移位。使用"協(xié)同得分"，其中S=logfXlogfY_Idata(Idata-ILoewe)，對(duì)所有非單一活性劑濃度對(duì)求和，其中l(wèi)ogfX，Y是各單一活性劑所用稀釋因子的自然對(duì)數(shù)。其有效計(jì)算了所測(cè)量的和Loewe加和響應(yīng)表面之間的體積，向高抑制作用加權(quán)和對(duì)不同的稀釋因子進(jìn)行矯正。這種體積得分強(qiáng)調(diào)了該組合的綜合協(xié)同或拮抗作用，因此將偏離的數(shù)據(jù)峰值的作用最小化并確定了在寬濃度范圍中和高作用水平下具有強(qiáng)烈協(xié)同作的組合。對(duì)于大部分有協(xié)同作用的組合而言，S是正值，對(duì)于拮抗作用而言，S為負(fù)值。在一些情況中，在一些不同濃度下同時(shí)存在協(xié)同作用和拮抗作用，加權(quán)支持了高抑制水平下的作用。才艮據(jù)測(cè)得的Idata值的誤差和標(biāo)準(zhǔn)誤差擴(kuò)展，計(jì)算各協(xié)同得分的不確定度crS。用協(xié)同得分以及其誤差來(lái)確定適宜的選擇截止值。例如，假設(shè)為正態(tài)分布，S>2—S的組合在~95%的置信度下具有顯著性。為了確保足夠的效力轉(zhuǎn)移，在所選擇的作用水平下，組合指數(shù)CIKCX/ECX)+(CY/ECY)也應(yīng)足夠小才代表有用的協(xié)同作用?？梢杂媚壳八门R床組合體外CI測(cè)量中所觀察到的結(jié)果(CI~0.5-0.7)作為截止值設(shè)定中的指導(dǎo)。下表列出了與{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7〃-吡咯并[2，3-^嘧咬-4-基卜((及)-1-苯基-乙基)-胺表現(xiàn)出最好協(xié)同作用的組合。_<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>權(quán)利要求1.一種組合，其包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物；和(b)一種或多種選自下列的藥學(xué)活性劑i.細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑；ii.甾族化合物；iii.腺苷-激酶-抑制劑；iv.佐藥；v.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；vi.AKT途徑抑制劑；vii.烷化劑；viii.血管發(fā)生抑制劑；ix.抗雄激素藥；x.抗雌激素藥；xi.抗高血鈣藥；xii.抗代謝物；xiii.細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑；xiv.極光激酶抑制劑；xv.Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；xvi.神經(jīng)鈣蛋白抑制劑；xvii.CaM激酶II抑制劑；xviii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制劑；xix.CDC25磷酸酯酶抑制劑；xx.CHK激酶抑制劑；xxi.調(diào)節(jié)染料木素、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；xxii.環(huán)氧合酶抑制劑；xxiii.cRAF激酶抑制劑；xxiv.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxvi.DNA嵌合劑；xxvii.DNA鏈破壞劑；xxviii.E3連接酶抑制劑；xxix.內(nèi)分泌激素；xxx.靶向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子族活性的化合物；xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xxxii.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；xxxiii.Flk-1激酶抑制劑；xxxiv.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xxxv.組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑；xxxvi.HSP90抑制劑；xxxvii.I-κB-α激酶抑制劑(IKK)；xxxviii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；xxxix.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；xl.微管結(jié)合劑；xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制劑；xlii.MDM2抑制劑；xliii.MEK抑制劑；xliv.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；xlv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；xlvi.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；xlvii.p56酪氨酸激酶抑制劑；xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；l.磷酸酯酶抑制劑；li.鉑劑；lii.蛋白磷酸酯酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酯酶抑制劑；liii.PKC抑制劑和PKCδ激酶抑制劑；liv.多胺合成抑制劑；lv.蛋白體抑制劑；lvi.PTP1B抑制劑；lvii.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lviii.類視色素；lix.RNA聚合酶II延長(zhǎng)抑制劑；lx.絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；lxi.甾醇生物合成抑制劑；lxii.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；和2.如權(quán)利要求1所述的組合，其中所述Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物是式(I)的化合物或其鹽Rj和R2彼此獨(dú)立地是氬、未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基、通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合的雜環(huán)基團(tuán)、或式R4-Y-(C-Z)-的基團(tuán)，其中R4是未被取代、被單-或二-取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y不存在或者是低級(jí)烷基其中并且Z是氧、硫或亞氨基，前提是Ri和R2不都是氫，或者Rii和R2和與其相連的氮原子一起形成一種雜環(huán)基團(tuán)；R3是雜環(huán)基團(tuán)或未被取代或被取代的芳族基團(tuán)；G是C廣CV亞烷基、-C(-O)-、或d-CV亞烷基-C(-O)-，其中其羰基與NI^R2部分相連；Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(-O)-或0<:6-亞烷基-<:(=0)-，則Q是-O-;并且X不存在或者是d-CV亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過(guò)環(huán)碳原子進(jìn)行結(jié)合。3.如權(quán)利要求1所述的組合，其中所述一種或多種藥學(xué)活性劑選自細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑、甾族化合物、抗代謝物；MEK抑制劑；PKC抑制劑；蛋白酪氨酸激酶抑制劑；和拓樸異構(gòu)酶抑制劑以及其混合物。4.一種預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括使用如權(quán)利要求l所述的組合。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。6.—種組合，其包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物;和(b)—種或多種選自iV-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cI吡啶-l-基-乙基I-2-曱基氨基-丙酰胺、氟尿苷、克拉屈濱、丁二腈、十字孢堿；替尼泊苷；依托泊苷的藥學(xué)活性劑；其用來(lái)同時(shí)、并行、獨(dú)立或順序使用以預(yù)防或治療增殖性疾病。7.如沖又利要求6所述的方法，其中所述Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物是式(I)的化合物或其鹽其中R,和R2彼此獨(dú)立地是氫、未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基、通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合的雜環(huán)基團(tuán)、或式R4-Y-(C-Z)-的基團(tuán)，其中Rt是未被取代、被單-或二-取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y不存在或者是低級(jí)烷基并且Z是氧、硫或亞氨基，前提是R,和R2不都是氫，或者R，和R2和與其相連的氮原子一起形成一種雜環(huán)基團(tuán)；R3是雜環(huán)基團(tuán)或未被取代或被取代的芳族基團(tuán)；G是C廣CV亞烷基、-C(=0)-、或C廣C6-亞烷基-C^O)-，其中其羰基與NRtR2部分相連；Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(-O)-或C廣C6-亞烷基-C^O)-，則Q是-O-;并且X不存在或者是d-Cr亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過(guò)環(huán)碳原子進(jìn)行結(jié)合。8.—種預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括使用如權(quán)利要求6所述的組合。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。10.—種藥物組合物，其包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物;和(b)—種或多種選自下列的藥學(xué)活性劑i.細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑；ii.甾族化合物；iii.腺苷-激酶-抑制劑；lxiii.佐藥；lxiv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；lxv.AKT途徑抑制劑；lxvi.烷化劑；lxvii.血管發(fā)生抑制劑；lxviii.抗雄激素藥；lxix.抗雌激素藥；lxx.抗高血4丐藥；lxxi.抗代謝物；lxxii.細(xì)胞凋亡i秀導(dǎo)劑；lxxiii.極光激酶抑制劑；lxxiv.Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；lxxv.神經(jīng)鈣蛋白抑制劑；lxxvi.CaM激酶II抑制劑；lxxvii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制劑；lxxviii.CDC25磷酸酯酶抑制劑；lxxix.CHK激酶抑制劑；lxxx.用于調(diào)節(jié)染料木素、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；lxxxi.環(huán)氧合酶抑制劑；lxxxii.cRAF激酶抑制劑；lxxxiii.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；lxxxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；lxxxv.DNA嵌合劑；lxxxvi.DNA鏈破壞劑；lxxxvii.E3連接酶抑制劑；lxxxviii.內(nèi)分泌激素；lxxxix.靶向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子族活性的化合物；xc.EGFR，PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xci.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；xcii.Flk-l激酶抑制劑；xciii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xciv.組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑；xcv.HSP90抑制劑；xcvi.I-kB-a激酶抑制劑(IKK);xcvii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；xcviii.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；xcix.」敞管結(jié)合劑；c.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制劑；ci.MDM2抑制劑；cii.MEK抑制劑；ciii.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；civ.NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；cv.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；cvi.p56酪氨酸激酶抑制劑；cvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；cviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；cix.磷酸酯酶抑制劑；cx.4白劑；cxi.蛋白磷酸酯酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸鱗酸酯酶抑制劑；cxii.PKC抑制劑和PKC8激酶抑制劑；cxiii.多胺合成抑制劑；cxiv.蛋白體抑制劑；cxv.PTP1B抑制劑；cxvi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；cxvii.類視色素；cxviii.RNA聚合酶II延長(zhǎng)抑制劑；cxix.絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；cxx.甾醇生物合成抑制劑；cxxi,拓樸異構(gòu)酶抑制劑；和cxxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，以及其混合物。11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物是式(I)的化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R,和R2彼此獨(dú)立地是氫、未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基、通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合的雜環(huán)基團(tuán)、或式R4-Y-(C-Z)-的基團(tuán)，其中R4是未被取代、被單-或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y不存在或者是低級(jí)烷基并且Z是氧、硫或亞氨基，前提是R,和R2不都是氫，或者R,和R2和與其相連的氮原子一起形成一種雜環(huán)基團(tuán)；R3是雜環(huán)基團(tuán)或未被取代或被取代的芳族基團(tuán)；G是d-Cr亞烷基、-C(-o)-、或C廣C6-亞烷基-C^o)-,其中其羰基與NR,R2部分相連；q是-nh-或-o-,前提是如果g是-c(-o)-或0<:6-亞烷基-<:(=0)-，則q是-o-;并且其中X不存在或者是CrCr亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過(guò)環(huán)碳原子進(jìn)行結(jié)合。12.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述一種或多種藥學(xué)活性劑選自細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑、齒族化合物、抗代謝物；MEK抑制劑；PKC抑制劑；蛋白酪氨酸激酶抑制劑；和拓樸異構(gòu)酶抑制劑以及其混合物。13.—種預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括使用如權(quán)利要求10所述的組合。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。15.—種藥物組合物，其包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物;和(b)—種或多種選自7V-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2,3-cj吡啶-l-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、克拉屈濱、丁二腈、十字孢堿；替尼泊苷；依托泊苷以及其混合物的藥學(xué)活性劑。16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物是式(I)的化合物或其鹽QR和R2彼此獨(dú)立地是氫、未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基、通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合的雜環(huán)基團(tuán)、或式R4-Y-(C-Z)-的基團(tuán)，其中R4是未被取代、被單-或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y不存在或者是低級(jí)烷基并且Z是氧、硫或亞氨基，前提是R,和R2不都是氫，或者R,和R2和與其相連的氮原子一起形成一種雜環(huán)基團(tuán)；R3是雜環(huán)基團(tuán)或未被取代或被取代的芳族基團(tuán)；G是d-C"亞烷基、-C(=0)-、或d-CV亞烷基-C(-O)-，其中其羰基與NR,R2部分相連；Q是-NH-或-O-,前提是如果G是-C(-O)-或CrC6-亞烷基-C^O)-，則Q是-O-;并且X不存在或者是C,-CV亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過(guò)環(huán)碳原子進(jìn)行結(jié)合。17.—種預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括使用如權(quán)利要求15所述的組合。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。19.一種預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括使用一種組合，該組合包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物;和(b)—種或多種選自下列的藥學(xué)活性劑i.細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑;ii.甾族化合物；腺苷-激酶-抑制劑；iv.佐藥；V,腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；vi.AKT途徑抑制劑；vii.烷化劑；viii.血管發(fā)生抑制劑；ix.抗雄激素藥；X,抗雌激素藥；xi.抗高血4丐藥；xii.抗代謝物；xiii.細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑；xiv.極光激酶抑制劑；xv.Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；xvi.神經(jīng)鉤蛋白抑制劑；xvii.CaM激酶II抑制劑；xviii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制劑；xix.CDC25磷酸酯酶抑制劑；xx.CHK激酶抑制劑；xxi.用于調(diào)節(jié)染料木素、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；xxii.環(huán)氧合酶抑制劑；xxiii.cRAF激酶抑制劑；xxiv.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxvi.DNA嵌合劑；xxvii.DNA鏈破壞劑；xxviii.E3連接酶抑制劑；xxix.內(nèi)分泌激素；xxx.靶向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子族活性的化合物；xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xxxii.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；xxxiii.Flk-l激酶抑制劑；xxxiv.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xxxv.組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑；xxxvi.HSP90抑制劑；xxxvii.I-kB-a激酶抑制劑(IKK);xxxviii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；xxxix.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；xl.微管結(jié)合劑；xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制劑；xlii.MDM2抑制劑；xliii.MEK抑制劑；xliv.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；xlv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；xlvi.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；xlvii.p56酪氨酸激酶抑制劑；xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；l.磷酸酯酶抑制劑；li.鉑劑；lii.蛋白磷酸酯酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酯酶抑制劑；liii.PKC抑制劑和PKCS激酶抑制劑；liv.多胺合成抑制劑；lv.蛋白體抑制劑；lvi.PTP1B抑制劑；lvii.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lviii.類一見(jiàn)色素；lix.RNA聚合酶II延長(zhǎng)抑制劑；lx.絲氨^7蘇氨酸激酶抑制劑；lxi.甾醇生物合成抑制劑；lxii.拓樸異構(gòu)酶抑制劑；和i.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；以及其混合物。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物是式(I)的化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(I)其中&和R2彼此獨(dú)立地是氫、未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基、通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合的雜環(huán)基團(tuán)、或式RrY-(C-Z)-的基團(tuán)，其中R4是未被取代、被單-或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y不存在或者是低級(jí)烷基并且Z是氧、硫或亞氨基，前提是I^和R2不都是氫，或者R，和R2和與其相連的氮原子一起形成一種雜環(huán)基團(tuán)；R3是雜環(huán)基團(tuán)或未被取代或被取代的芳族基團(tuán)；G是d-Cr亞烷基、-C(-O)-、或d-CV亞烷基-C(-O)-,其中其羰基與NR，R2部分相連；Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(-O)-或d-CV亞烷基-C(-O)-，則Q是-O-;并且X不存在或者是C廣Cr亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過(guò)環(huán)碳原子進(jìn)行結(jié)合。21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的一種或多種藥學(xué)活性劑選自細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑、甾族化合物、抗代謝物；MEK抑制劑；PKC抑制劑；蛋白酪氨酸激酶抑制劑；和拓樸異構(gòu)酶抑制劑；以及其混合物。22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。23.—種預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括使用一種組合，該組合包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物;和(b)—種或多種選自Aqi-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-c吡啶-l-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、克拉屈濱、丁二腈、十字孢堿；替尼泊苷；依托泊苷以及其混合物的藥學(xué)活性劑。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物是式(I)的化合物或其鹽&和R2彼此獨(dú)立地是氬、未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基、通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合的雜環(huán)基團(tuán)、或式R4-Y-(C-Z)-的基團(tuán)，其中R4是未被取代、被單-或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y不存在或者是低級(jí)烷基并且Z是氧、疏或亞氨基，前提是Ri和R2不都是氫，或者Rl和r2和與其相連的氮原子一起形成一種雜環(huán)基團(tuán)；R3是雜環(huán)基團(tuán)或未被取代或被取代的芳族基團(tuán)；G是C廣Cr亞烷基、-C(=0)-、或CVC6-亞烷基-C(-0)-，其中其羰基與NRtR2部分相連；Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(二O)-或C廣C6-亞烷基-C(-0)-,則Q是-O-;并且X不存在或者是C,-C7-亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過(guò)環(huán)碳原子進(jìn)行結(jié)合。25.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。26.—種商業(yè)包裝，其包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物的藥物組合物；和(b)選自下列的藥學(xué)活性劑化合物的藥物組合物i.細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑；ii.甾族化合物；iii.腺普-激酶-抑制劑；iv.佐藥；v.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；vi.AKT途徑抑制劑；vii.烷化劑；viii.血管發(fā)生抑制劑；ix.抗雄激素藥；x.抗雌激素藥；xi.抗高血鉤藥；xii.抗代謝物；xiii.細(xì)J包凋亡i秀導(dǎo)劑；xiv.極光激酶抑制劑；xv.Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；xvi.神經(jīng)鈣蛋白抑制劑；xvii.CaM、激酶II抑制劑；xviii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制劑；xix.CDC25磷酸酯酶抑制劑；xx.CHK激酶抑制劑；xxi.用于調(diào)節(jié)染料木素、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；xxii.環(huán)氧合酶抑制劑；xxiii.cRAF激酶抑制劑；xxiv.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxvi.DNA嵌合劑；xxvii.DNA鏈破壞劑；xxviii.E3連接酶抑制劑；xxix.內(nèi)分泌激素；xxx.乾向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子族活性的化合物；xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xxxii.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；xxxiii.Flk-l激酶抑制劑；xxxiv.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xxxv.組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑；xxxvii.I-kB-a激酶抑制劑(IKK);xxxviii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；xxxix.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；xl.微管結(jié)合劑；xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制劑；xlii.MDM2抑制劑；xliii.MEK抑制劑；xliv.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；xlv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；xlvi.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；xlvii.p56酪氨酸激酶抑制劑；xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；i.磷酸酯酶抑制劑；li.鉑劑；lii.蛋白磷酸酯酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酯酶抑制劑；liii.PKC抑制劑和PKC5激酶抑制劑；liv.多胺合成抑制劑；lv.蛋白體抑制劑；M.PTP1B抑制劑；lvii.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lviii.類3見(jiàn)色素；lix.RNA聚合酶ii延長(zhǎng)抑制劑；lx.絲氨l蘇氨酸激酶抑制劑；lxi.甾醇生物合成抑制劑；lxii.拓樸異構(gòu)酶抑制劑；和lxiii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；以及其混合物，其中(a)和(b)在一種聯(lián)合單位劑型中或在兩種獨(dú)立單位劑型中被一起給藥、一個(gè)接一個(gè)地給藥或獨(dú)立給藥。27.如權(quán)利要求26所述的商業(yè)包裝，其中所述單位劑型為固定組合。28.如權(quán)利要求26所述的商業(yè)包裝，其中所述Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物是式(i)的化合物或其鹽Ri和R2彼此獨(dú)立地是氫、未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基、通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合的雜環(huán)基團(tuán)、或式R4-Y-(C-Z)-的基團(tuán)，其中R4是未被取代、被單-或二取代的氨基或雜環(huán)基團(tuán)，Y不存在或者是低級(jí)烷基并且Z是氧、硫或亞氨基，前提是Ri和R2不都是氫，或者Rl和r2和與其相連的氮原子一起形成一種雜環(huán)基團(tuán)；R3是雜環(huán)基團(tuán)或未被取代或被取代的芳族基團(tuán)；G是C廣C"亞烷基、-C(=0)-、或d-CV亞烷基-C(-o)-，其中其羰基與NR，R2部分相連；其中Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(-O)-或d-C6-亞烷基-C(-0)-，則Q是-O-;并且X不存在或者是d-CV亞烷基，前提是如果X不存在，則雜環(huán)基團(tuán)R3通過(guò)環(huán)碳原子進(jìn)行結(jié)合。29.如權(quán)利要求26所述的組合，其中所述的一種或多種藥學(xué)活性劑選自細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑、甾族化合物、抗代謝物；MEK抑制劑；PKC抑制劑；蛋白酪氨酸激酶抑制劑；和拓樸異構(gòu)酶抑制劑；以及其混合物。30.—種預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括使用如權(quán)利要求28所述的組合。31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述的增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。32.—種商業(yè)包裝，其包含(a)Erb-B和VEGF受體抑制劑化合物的藥物組合物；(b)選自7V-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基1-2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、潑尼松、阿糖胞苷、克拉屈濱、丁二腈、十字孢堿、替尼泊苷、鹽酸米托蒽醌、依托泊苷以及其混合物的藥學(xué)活性劑化合物的藥物組合物；其中(a)和(b)以一種聯(lián)合單位劑型或兩種獨(dú)立單位劑型的形式被一起給藥、一個(gè)接一個(gè)地給藥或獨(dú)立給藥。33.如權(quán)利要求32所述的商業(yè)包裝，其中所述單位劑型是固定組合。34.—種預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，其包括使用如權(quán)利要求32所述的組合。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述的增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。全文摘要本發(fā)明涉及一種包含Erb-B和VEGF受體抑制劑和一種或多種藥學(xué)活性劑的組合；包含所述組合的藥物組合物；包括所述組合的治療方法；制備所述組合的方法；和包含所述組合的商業(yè)包裝。文檔編號(hào)A61K31/275GK101415411SQ200780012110公開(kāi)日2009年4月22日申請(qǐng)日期2007年4月4日優(yōu)先權(quán)日2006年4月5日發(fā)明者G·卡拉瓦蒂,G·布爾克,H·萊恩,R·R·林納茲,R·W·弗塞斯申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司