專利名稱：新的藥物組合物的制作方法
新的藥物組合物本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含NKl受體拮抗劑和α-氨基甲酰胺衍生物鈉通道 阻滯劑，例如(5 -5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其藥學(xué)上可 接受的鹽或溶劑合物，作為組合制劑用于同時或依次給藥。本發(fā)明還涉及該組合物在治療 某些病癥，包括癲癇癥和情感障礙中的用途。P物質(zhì)是一種短鏈多肽，其用作神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)。它屬于速激肽神經(jīng)肽家族。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，P物質(zhì)涉及情感障礙、焦慮、應(yīng)激反應(yīng)、強化、神經(jīng)發(fā)生、呼吸節(jié)律、神經(jīng) 毒性、惡心/嘔吐和疼痛的調(diào)節(jié)。P物質(zhì)的內(nèi)源性受體是神經(jīng)激肽1受體(NKl受體)。許 多NKl受體拮抗劑是已知的，包括銷售的阿瑞匹坦(Emend )，其用于預(yù)防急性和延遲型化 療引起的惡心和嘔吐以及用于預(yù)防術(shù)后惡心和嘔吐。NKl受體拮抗劑的其它潛在用途包括 治療焦慮和抑郁癥、疼痛、炎性疾病、膀胱過度活動癥、睡眠障礙、變應(yīng)性紊亂、CNS疾病、皮 膚疾病、咳嗽和胃腸疾病。電壓-門控鈉通道是造成動作電位初始階段的原因，動作電位是通常在神經(jīng)元體 細胞引發(fā)的電去極化波并沿神經(jīng)軸突傳播至終端。在所述終端處，所述動作電位引起鈣流 入和釋放神經(jīng)遞質(zhì)。一些鈉通道阻滯劑，例如拉莫三嗪和卡馬西平被用來治療癲癇癥。在這 種情況下，電壓_門控鈉通道的部分抑制減少了神經(jīng)元興奮性并減少了癲癇發(fā)作的蔓延。 這些藥物的一個關(guān)鍵特征是它們的用途_依賴作用機理。所述藥物被認為能夠穩(wěn)定所述通 道的滅活構(gòu)型，其在所述通道打開后迅速接受。這種滅活狀態(tài)提供一種不應(yīng)期，接著所述通 道回到它的靜止(封閉)狀態(tài)準備再次被激活。結(jié)果，用途-依賴的鈉通道阻滯劑在高頻 率處延遲了神經(jīng)元的發(fā)放，例如根據(jù)疼痛的刺激物，并且在癲癇發(fā)作期間，在可能出現(xiàn)的延 長神經(jīng)元去極化周期中將有助于預(yù)防重復(fù)發(fā)放。動作電位在低頻率處被引發(fā)，例如在心臟 中，將不會受這些藥物的顯著影響，雖然在每種情況中的安全范圍是不同的，因為在足夠高 的濃度下，這些藥物中每種能夠阻滯所述通道的靜止或打開狀態(tài)。以用途依賴方式的阻滯電壓_門控鈉通道的藥物還用于治療雙相性精神障礙， 減少躁狂癥或抑郁癥的癥狀，或作為情緒穩(wěn)定劑用于預(yù)防情緒發(fā)作的出現(xiàn)。臨床和臨床前 證據(jù)也表明，用途依賴的鈉通道阻滯劑可以有助于減輕精神分裂癥癥狀。假設(shè)，這些精神錯 亂的功效可能部分是由于過度的谷氨酸釋放的減少導(dǎo)致的。谷氨酸釋放的減少被認為是在 關(guān)鍵腦部位如額皮質(zhì)中用途依賴的鈉通道抑制的結(jié)果。但是，與電壓-門控鈣通道的相互 作用也可能促進這些藥物的效力。拉莫三嗪是一種有效的抗驚厥藥，其在美國還用于預(yù)防I型雙向性精神障礙患者 中的情緒發(fā)作。然而，該藥物在急性情況下的效力受到了需要4-6周劑量-滴定以避免皮 疹的限制。此外，由于CNS副作用的出現(xiàn)，拉莫三嗪和其它鈉通道阻滯劑被限于一定的劑量 范圍，其可以研究以獲得效力。本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)新的藥物組合物，相對于單獨給藥的單個組分而言，其可以 改善臨床效力。本發(fā)明的另一目的是發(fā)現(xiàn)新的藥物組合物，其可以使用減少劑量的一種或多種活 性成分，以便獲得改善的耐受性曲線，即降低副作用。
本發(fā)明提供的解決方案是藥物組合物，其包含NKl受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑， 作為組合制劑用于同時或依次給藥，所述鈉通道阻滯劑為式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接 受的鹽或溶劑合物，
權(quán)利要求
包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑的藥物組合物，所述鈉通道阻滯劑為式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，該藥物組合物作為組合制劑用于同時或依次給藥，其中R1和R2獨立地為氫、C1 6烷基或C3 6環(huán)烷基C1 6烷基；或者R1和R2與它們相連的氮原子一起可形成不飽和的3 、4 、5 或6 元飽和環(huán)；q為1或2；R3和R4為氫；或者當(dāng)q為1時，R3和R4與相互連接的原子一起可形成環(huán)丙烷環(huán)；X為碳或氮；n為0、1或2，其中當(dāng)R5存在時，每個R5獨立地選自C1 3烷基、鹵素、氰基、鹵代C1 3烷基、羥基、C1 3烷氧基和C1 3鹵代烷氧基；和R6或R7之一為 O R8或 OCH2R8，其中另一個R6或R7為氫或R5；并且其中R8或者為苯環(huán)或者為5 或6 元芳香雜環(huán)(其獨立地含有一個或多個氮、硫或氧原子)，其中該苯環(huán)或雜環(huán)任選被一個或多個獨立地選自下列的基團所取代C1 3烷基、鹵素、氰基、鹵代C1 3烷基、羥基、C1 3烷氧基和C1 3鹵代烷氧基。F2008800097508C00011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該式(I)化合物為(5 -5-(4-{[(2-氟苯基) 甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，作為組合制劑用于 同時或依次給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中NKl受體拮抗劑或式(I)的鈉通道阻滯劑 中的至少一種是低于治療劑量的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的藥物組合物，其用于治療。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的藥物組合物，其用于治療癲癇癥或情感障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含NK1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑的藥物組合物，所述鈉通道阻滯劑為式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1和R2獨立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基C1-6烷基；或者R1和R2與它們相連的氮原子一起可形成不飽和的3-、4-、5-或6-元飽和環(huán)；q為1或2；R3和R4為氫；或者當(dāng)q為1時，R3和R4與相互連接的原子一起可形成環(huán)丙烷環(huán)；X為碳或氮；n為0、1或2，其中當(dāng)R5存在時，每個R5獨立地選自C1-3烷基、鹵素、氰基、鹵代C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3鹵代烷氧基；和R6或R7之一為-O-R8或-OCH2R8，其中另一個R6或R7為氫或R5；并且其中R8或者為苯環(huán)或者為5-或6-元芳香雜環(huán)(其獨立地含有一個或多個氮、硫或氧原子)，其中該苯環(huán)或雜環(huán)任選被一個或多個獨立地選自下列的基團所取代C1-3烷基、鹵素、氰基、鹵代C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3鹵代烷氧基；作為組合制劑用于同時或依次給藥，并涉及該組合物在治療某些疾病包括癲癇癥和情感障礙中的用途。
文檔編號A61K31/401GK101959513SQ200880009750
公開日2011年1月26日 申請日期2008年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月24日
發(fā)明者朱塞普·阿爾瓦羅, 查爾斯·拉奇 申請人:葛蘭素集團有限公司