專利名稱：N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙?；鵠氨基]-n-[3 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療患有分支桿菌感染比如結(jié)核病的受試者的N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ?；鵠氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4_吡啶基)こ基]丙基]丙酰胺(汀考達，Timcodar)的組合物。本發(fā)明還提供治療患有結(jié)核病的受試者的方法。
背景技術：
傳染病結(jié)核病(TB)是單一人類病原體引起的全球死亡的主要原因，比疾病比如獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)、瘧疾、腹瀉、麻風病和所有其它混合熱帶病主宰更多成年人的生命(Zumla A，Grange J. BM J(1998) 316，1962-1964)。約三分之一的世界人群目前感染結(jié)核分枝桿菌(Mtb)，結(jié)核分枝桿菌是引起該疾病的因子；10%的感染者將發(fā)展臨床疾病，特別是還患有人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染的那些患者(Zumla A，Grange J. B MJ(1998) 316，1962-1964)。盡管人類發(fā)展TB的速率下降了，但是根據(jù)WHO的圖表，病例數(shù)量仍持續(xù)緩慢增加。最嚴重的區(qū)域是在發(fā)展中國家，當?shù)刎毟F，另外疾病和衛(wèi)生保健不當是致病因素。TB毎年殺死約160萬人群，是全球第二個主要的感染性死亡原因，次于HIV/AIDS，并且是人群感染HIV的主要原因。估計患有HIV的4千萬人群的三分之一感染TB。HIV-感染人群具有發(fā)展TB的高風險。但是大多數(shù)人，如果沒有感染HIV，當暴露于TB時不會感染TB。那些人中只有很少百分數(shù)的發(fā)展發(fā)作態(tài)疾病，而約90%發(fā)展無征狀的、非傳染性的、潛伏性TB感染。全世界接近20億人群攜帯潛伏性TB感染，潛伏性TB感染可以數(shù)十年之后恢復活性，例如當免疫系統(tǒng)受到抑制吋。TB通常表現(xiàn)為肺部疾病，但是彌散性形式可能影響幾乎所有的身體器官。現(xiàn)有疫苗有助于保護幼兒免于發(fā)展為嚴重彌散性形式的TB，但是其在預防青年和成年人的肺部TB方面不可靠。當充分診斷和合適治療吋，TB是可治愈的，但是這仍然很難。WHO推薦對于活性、藥物-易感性TB的治療方案組成如下服用四種抗生素-異煙肼、利福平(也稱為甲哌利福霉素)、こ胺丁醇和吡嗪酰胺兩個月，接著再服用異煙肼和利福平四個月。潛伏性TB感染通常采用單獨性異煙肼治療9個月。使用具有不同作用方式的多種藥物防止了 Mtb發(fā)展出對任ー種藥物的耐受性。治療的程度是設計用于清除反弾性和持續(xù)性細菌，所述細菌擅長躲避免疫系統(tǒng)且靜止存在于體內(nèi)數(shù)十年。目前的HIV和TB療法可能是不相容的，因此，分別應分開給予或處于嚴格的監(jiān)測下。在大多數(shù)基本病例中，患者對復雜的、長期的和使人不愉快的藥物治療的順應性是ー個顯著的問題。許多患者采用該療法僅僅幾個月，而未能完成該療法，有復發(fā)和形成耐藥性Mtb的風險。并且，TB對ー線藥物異煙肼和利福平的耐藥性，稱為多重耐藥性(MDR)TB逐漸增加，特別是在中國、印度和前蘇聯(lián)國家。雖然治療困難且昂貴，MDR-TB通過服用ー種或多種ニ線藥物(某些具有嚴重副作用)至多兩年來抵抗-即使現(xiàn)在有時低于60%。因為治療選擇有限，更致命性的是廣泛耐藥性的(XDR)TB。該形式也對ニ線氟喹啉藥物和三種可注射藥物-阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素之一有抵抗性。因此，TB問題迫切需要得到關注。最初使用至少三種一線藥物(包括異煙肼、利福平和吡嗪酰胺)的短期抗TB方案通常并不是有效的，因為對于目前藥物變得有抗性的結(jié)核病菌株的數(shù)量増加。例如，世界衛(wèi)生組織(WHO)最近報道說在美國患有多重耐藥性(MDR)結(jié)核病的患者的死亡率為約70%。目前的治療也非常昂貴需要三種藥物方案(每名患者花費超過$500/月)。因此，結(jié)核病控制面臨的主要問題是診斷和藥物供應的基礎設施較差?；颊卟荒芡瓿芍委熞约安贿m當?shù)膯惟`療法將導致對每個可利用的化療有抗性的結(jié)核分枝桿菌菌株的出現(xiàn)及分布(Bloom B R and Murray C J L，Science (1992) 257，1055-1064)。這樣的生物體不會仍然限制于第三世界或發(fā)達國家的窮人和窮困者。在整個美國大陸和歐洲遍布的多重耐藥性結(jié)核分枝桿菌(“W”菌株)的単一克隆蔓延的最新文件強調(diào)了空氣傳播性病原體在我們國際社會的危險(Bifani P J等人，JAMA(1996) 275，452-457)。顯然需要解決目前TB的治療方案的多種缺點的新治療選擇。ー個改善TB治療的方法是提高熟知的TB藥物抗易感性和/或耐藥性疾病的功效。發(fā)明簡述現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)汀考達和ー些抗生素的組合物對于治療分支桿菌感染比如結(jié)核病是令人驚奇地有效的。


圖I描述了從A)未處理的(最新對照)或B)采用單獨的或與汀考達(TM)組合的利福平(RIF)處理的受感染小鼠的肺回收的CFU對數(shù)的散布圖。圖2描述來自Mtb H37Ra-THP-l巨噬細胞感染篩選測定的利福平(RIF)和RIF+汀考達(TIM)的體外殺菌曲線。圖3描述在單次ロ服給予10(實心三角形)、100(實心正方形)或200(實心圓形)mg/kg的汀考達之后的C57BL/6小鼠中，平均(土S. D.)汀考達(TM)血漿濃度-時間圖。圖4描述了從未處理的(最新對照)或采用單獨的或與汀考達(TM)組合的利福平(RIF)對比異煙肼(INH)處理4周的受感染小鼠的肺回收的CFU對數(shù)的散布圖。圖5描述了從未處理的(最新對照)或采用利福平(RIF)和異煙肼(INH)或RIF和INH與汀考達(TM)的組合處理9周和12周的受感染小鼠的肺回收的CFU對數(shù)的散布圖。
發(fā)明詳述申請人:之前描述了許多化合物和藥物組合物，其特別地適于治療多重耐藥性細胞、預防多重耐藥性的發(fā)展和用于多重耐藥性癌癥療法(美國專利號5，330，993、5,620,971,5, 744，485,5, 543, 423和5，726，184，將其公開的內(nèi)容引入本文作為參考；美國專利申請?zhí)?US20050090482 ;和 PCT 公開文本W(wǎng)092/19593、W094/07858、W092/002278、W095/26337、W096/15101和W094/07858，將其公開的內(nèi)容引入本文作為參考)。本發(fā)明公開了包含汀考達和抗生素的藥物組合物，其對于治療分支桿菌感染比如TB特別有效。
在ー個方面，本發(fā)明涉及ー種組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2_[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)こ基]丙基]丙酰胺和利福霉素抗生素。在另ー個實施方案中，所述利福霉素抗生素選自利福平、利福布汀、利福拉齊和利福噴汀。在另一個實施方案中，所述利福霉素抗生素為利福平。在另ー個實施方案中，所述組合物進ー步包含INH。在ー個方面，本發(fā)明涉及ー種組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2_[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)こ基]丙基]丙酰胺和ニ芳基喹啉抗生素。在另ー個實施方案中，所述ニ芳基喹啉抗生素為TMC-207。在另ー個實施方案中，所述組合物進ー步包含INH。在另ー個方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ?；鵠氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡 啶基)こ基]丙基]丙酰胺、利福霉素抗生素和ニ芳基喹啉抗生素。在另ー個實施方案中，所述利福霉素抗生素為利福平。在另ー個實施方案中，所述ニ芳基喹啉抗生素為TMC-207。在另ー個實施方案中，所述利福霉素抗生素為利福平，所述ニ芳基喹啉抗生素為TMC-207。在另ー個實施方案中，所述組合物進ー步包含INH。在另ー個方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ?；鵠氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)こ基]丙基]丙酰胺和INH。在另ー個方面，本發(fā)明涉及ー種藥物組合物，其包含如上所述任ー個的組合物和藥用載體。在另ー個方面，本發(fā)明涉及一種治療患有分支桿菌感染的受試者的方法，其包括向受試者給予有效量的上述藥物組合物。在一個實施方案中，所述分支桿菌感染為結(jié)核病。在另ー個方面，本發(fā)明涉及ー種抑制ニ芳基喹啉抗生素的細菌性流出(efflux)的方法，其包括用如下組合物接觸細菌所述組合物包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ?；鵠氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)こ基]丙基]丙酰胺和ニ芳基喹啉抗生素。在一個實施方案中，所述細菌為結(jié)核分枝桿菌。在另ー個實施方案中，所述ニ芳基喹啉為TMC-207。在另ー個方面，本發(fā)明涉及ー種提高利福霉素抗生素對分支桿菌的活性的方法，其包括用利福霉素抗生素和N-芐基-3- (4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)こ?；鵠氨基]-N-[3-(4-卩比唳基)-1-[2-(4-卩比唳基)こ基]丙基]丙酰胺接觸分支桿菌。在一個實施方案中，所述利福霉素抗生素選自利福平、利福布汀、利福拉齊和利福噴汀。在另ー個實施方案中，所述利福霉素抗生素為利福平。在另ー個實施方案中，所述分支桿菌為結(jié)核分枝桿菌。用于本發(fā)明的目的，根據(jù)Periodic Table of the Elements, CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,鑒定化學兀素。另外，有機化學的一般原理描述在"Organic Chemistry" ,Thomas Sorrell,University Science Books, Sausalito 1999,和"March，s Advanced Organic Chemistry",第 5 版,Smith,M. B.和 March, J.編著，John Wiley & Sons, New York :2001中，將其全部內(nèi)容引入本文作為參考。除非另有說明，本文描述的結(jié)構(gòu)也意味著包括所有的同分異構(gòu)體(例如，對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)形式的結(jié)構(gòu)；例如用于每個不對稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體、及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單個立體化學異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，汀考達包含可以以互變異構(gòu)形式存在的羰基，如下所示因此，汀考達和抗生素的互變異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 另外，除非另有說明，本文描述的結(jié)構(gòu)還意味著包括僅僅存在的ー個或多個同位素富集的原子不同的化合物。例如，其中ー個或多個氫原子被氘或氚代替或ー個或多個碳原子被13C-或14C-富集的碳代替的式I的化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣的化合物用作例如分析工具、生物測定中的探針或具有提高的治療特征的鈉通道阻斷劑。如本文使用的“汀考達”或“TM”為如下描述的N-芐基-3-(4-氯苯基)-2_[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ?；鵠氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)こ基]丙基]丙酰胺。
a' P -汀考達的可藥用鹽也包括在術語汀
〇 I 〇\6。
考達或TM之內(nèi)，包括例如汀考達的ニ甲磺酸鹽。其它的可藥用鹽描述在下述“可藥用組合物”部分中。如本文使用的術語“利福霉素抗生素”指ー組由細菌地中海擬無枝酸菌(Amycolatopsis mediterranei)天然合成的或人工合成的抗生素。它們?yōu)楦蟮募易灏采趁顾氐膩嗩?。利福霉素對于抗分支桿菌特別有效，因此用于治療結(jié)核病、麻風病和鳥分枝桿菌復合(MAC)感染。所述組的利福霉素包括“標準的”利福霉素藥物以及利福霉素衍生物利福平(或甲哌利福霉素)(“RIF”)、利福布汀、利福拉齊和利福噴汀及其可藥用鹽。如本文使用的術語“ニ芳基喹啉抗生素”指ー類包含含有兩個芳基基團的喹啉的抗生素、及其可藥用鹽。如本文使用的術語“TMC-207”指具有下述結(jié)構(gòu)的有抗結(jié)核病性質(zhì)的ニ芳基喹啉抗
生素
權(quán)利要求
1.組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ?；鵠氨基]-N-[3-(4-卩比唳基)-1-[2-(4-卩比唳基)こ基]丙基]丙酰胺和利福霉素抗生素。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中所述利福霉素抗生素選自利福平、利福布汀、利福拉齊和利福噴汀。
3.權(quán)利要求I的組合物，其中所述利福霉素抗生素為利福平。
4.權(quán)權(quán)利要求3的組合物，其進ー步包含INH。
5.組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ?；鵠氨基]-N-[3-(4-卩比唳基)-1-[2-(4-卩比唳基)こ基]丙基]丙酰胺和ニ芳基喹啉抗生素。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述ニ芳基喹啉抗生素為TMC-207。
7.權(quán)權(quán)利要求6的組合物，其進ー步包含INH。
8.組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ?；鵠氨基]-N-[3-(4-卩比唳基)-1-[2-(4-卩比唳基)こ基]丙基]丙酰胺、利福霉素抗生素和ニ芳基喹啉抗生素。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述利福霉素抗生素為利福平。
10.權(quán)利要求8的組合物，其中所述ニ芳基喹啉抗生素為TMC-207。
11.權(quán)利要求8的組合物，其中所述利福霉素抗生素為利福平，所述ニ芳基喹啉抗生素為 TMC-207。
12.權(quán)利要求11的組合物，其進ー步包含INH。
13.組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ?；鵠氨基]-N-[3-(4-卩比唳基)-1-[2-(4-卩比唳基)こ基]丙基]丙酰胺、利福霉素抗生素和INH。
14.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至13中任一項的組合物和藥物載體。
15.—種治療患有分支桿菌感染的受試者的方法,其包括向所述受試者給予有效量的權(quán)利要求I至14中任一項的組合物。
16.權(quán)利要求15的方法,其中所述分支桿菌感染為結(jié)核分枝桿菌。
17.—種抑制ニ芳基喹啉抗生素的分枝桿菌流出的方法，其包括用權(quán)利要求5的組合物接觸分支桿菌。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述細菌為結(jié)核分枝桿菌。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述ニ芳基喹啉抗生素為TMC-207。
20.一種增加利福霉素抗生素對分支桿菌的活性的方法，其包括用權(quán)利要求I的組合物接觸分支桿菌。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述利福霉素抗生素選自利福平、利福布汀、利福拉齊和利福噴汀。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述利福霉素抗生素為利福平。
23.權(quán)利要求20的方法，其中所述分支桿菌為結(jié)核分枝桿菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療患有分支桿菌感染比如結(jié)核分枝桿菌的患者的N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙?；鵠氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]丙基]丙酰胺(汀考達)的組合物。本發(fā)明還提供治療患有結(jié)核病的患者的方法。
文檔編號A61P31/06GK102655865SQ201080040348
公開日2012年9月5日 申請日期2010年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月11日
發(fā)明者C·羅徹爾, T·H·格羅斯曼 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司