一種布地奈德的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物的制備方法，具體涉及一種布地奈德原料藥的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 布地奈德的化學(xué)名稱為：16 α，17 α-22 (R，S)丙基亞甲基二氧-11 β，21-二羥 基-1，4-孕留二烯-3, 20-二酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 布地奈德由阿斯利康制藥有限公司研發(fā)，于1981年上市。它是一種具有很強消炎 作用的縮醛類的非鹵化糖皮質(zhì)激素藥物，能抑制早期的支氣管痙攣及晚期的變態(tài)反應(yīng)。其 抗炎活性為氫化可的松的1000倍，比丙酸倍氯米松和其他糖皮質(zhì)激素強，作用時間長且很 少產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的全身性副作用，因而在同類藥品中有較高的局部/系統(tǒng)作 用比，更適于局部用藥，具有使用劑量小、療效高、副作用小的特點，尤其重要的是適用于兒 童，是以氣霧劑吸人治療哮喘和噴霧于鼻腔治療過敏反應(yīng)的一線藥物。布地奈德有R和S 兩種構(gòu)型，R構(gòu)型藥效優(yōu)于S構(gòu)型，歐洲藥典對其比例要求是S構(gòu)型為41 %~50%。
[0005] 布地奈德的合成路線和工藝國內(nèi)外已有很多報道。WO 8705028, WO 9211280, CN 103724396, CN 103665093, CN 103694306, CN 102060906 等皆公開了制備 R-布地奈德的 拆分方法，但是，這些文獻中沒有敘述符合歐洲藥典R/S構(gòu)型比例要求的布地奈德的制備 方法。EP 0164636, US 3929768, CN 103275168, CN 101717428 等報道了由 16 α-羥基潑 尼松龍與正丁醛縮合經(jīng)一步反應(yīng)制備布地奈德的方法，其中并未公開布地奈德重要中間體 16 α-羥基潑尼松龍的制備方法。CN 101279997報道了以醋酸潑尼松龍為原料，經(jīng)消除、氧 化、還原、酯交換、縮合等步驟制備布地奈德的方法，CN 101863952公開了以氫化潑尼松龍 為原料，經(jīng)酰化、消除、氧化、酯交換、縮合等步驟制備布地奈德的方法。上述二種制備方法 在制備部分中間體時，存在反應(yīng)條件嚴苛，對設(shè)備要求高，操作繁瑣，工時長，純度不高，收 率低等問題，從而造成環(huán)境污染大、成本較高，以及不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計原料易得、反應(yīng)條 件溫和、操作簡單、周期短、收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)的布地奈德原料藥的制備方法。
[0007] 本發(fā)明提供一種布地奈德的制備方法，該方法包括下列步驟：
[0008] (1)潑尼松（17, 21-二羥基-1，4-孕甾二烯-3, 11，20-三酮）I和醋酐II在溶劑 中于堿催化下，經(jīng)酰化反應(yīng)生成17, 21-二乙酰氧基-1，4-孕留二烯-3, 11，20-三酮III，所 得粗品III直接用于下一步驟；
[0010] 反應(yīng)所用溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或吡啶；所述堿 選自吡啶、4-二甲氨基吡啶或N，N-二異丙基乙胺；反應(yīng)溫度為80°C~90°C;攪拌反應(yīng)4h~ 5h ;醋酐II和潑尼松I的摩爾比為2~4:1。
[0011] 反應(yīng)后處理方法：反應(yīng)物倒入溶劑10倍體積的冰水中，靜置固化2h~3h，抽濾， 水洗濾餅，干燥至恒重得化合物III，直接用于下一步驟。
[0012] 該步摩爾收率彡98%，HPLC檢測化合物III的化學(xué)純度彡98%。
[0013] (2)在堿或堿金屬鹽的催化下，化合物III于無水溶劑中經(jīng)消除反應(yīng)得21-乙酰氧 基-1，4, 16-孕留三烯-3, 11，20-三酮IV，所得粗品IV直接用于下一步驟；
[0015] 所述堿或堿金屬鹽選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、醋酸鉀或醋酸鈉；堿或堿金屬鹽與化 合物III的摩爾比為1. 5~3. 5:1，優(yōu)選2. 5~3:1 ;所述無水溶劑選自無水1，4-二氧六環(huán)、 無水二甲基甲酰胺或無水二甲基亞砜；反應(yīng)溫度為90°C~100°C ;反應(yīng)時間為4h~4. 5h。
[0016] 后處理方法：反應(yīng)物倒入溶劑10倍體積的冰水中，靜置2h~3h，抽濾，水洗濾餅， 干燥至恒重得化合物IV，直接用于下一步驟。
[0017] 該步摩爾收率彡95%，HPLC檢測化合物IV的化學(xué)純度彡97%。
[0018] (3)化合物IV于溶劑中在酸催化下，被氧化劑氧化，再精制得16 α，17 α-二羥 基-21-乙酰氧基-1，4-孕留二烯-3, 11，20-三酮V ;
[0019]
[0020] 反應(yīng)所用溶劑為有機溶劑和水的混合溶劑，二者體積比為10~5:1，有機溶劑選 自叔丁醇、丙酮、乙醚或四氫呋喃；所述酸選自對甲苯磺酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸；所述氧 化劑為高錳酸鉀；高錳酸鉀與化合物IV的摩爾比為1. 3~1. 5:1 ;反應(yīng)溫度為0°C~KTC ; 反應(yīng)時間為5分鐘~10分鐘。
[0021] 后處理方法：反應(yīng)物用10%~15%的亞硫酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)，過濾，母液蒸除 有機溶劑，將析出的固體過濾，水洗濾餅，干燥至恒重得化合物V的粗品。
[0022] 精制方法：向化合物V的粗品中加入10~15倍重量的溶劑，加熱至回流，蒸除溶 劑至剩余1/4~1/6量溶劑，于4°C冰箱靜置3h~4h，過濾，濾餅于60°C~65°C減壓干燥 得到化合物V的精制品，用于下一步驟。
[0023] 精制溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚。
[0024] 該步摩爾收率彡85%，HPLC檢測化合物V的化學(xué)純度彡98. 5%。
[0025] (4)在酸催化下，化合物V和正丁醛VI在溶劑中縮合，再精制得 16 α，17 α -22 (R，S)丙基亞甲基二氧-21-乙酰氧基-1，4-孕留二烯-3, 11，20-三酮VE ;
[0027] 所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸、對甲苯磺酸或甲磺酸，優(yōu)選高氯酸；所用溶 劑為醚類溶劑，優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)或四氫呋喃；正丁醛VI與化合物V的摩爾比為1. 2~ 3:1，優(yōu)選2~2. 5:1 ;反應(yīng)溫度為30°C~35°C ;反應(yīng)時間為4. 5h~5h。
[0028] 后處理方法：反應(yīng)物先用溶劑體積2~3倍的二氯甲烷稀釋，再用10%~15%的 堿液淬滅反應(yīng)，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；水洗反應(yīng)物，水相再用二 氯甲烷反萃??；合并所有有機相并濃縮至干，殘留物用正庚烷、正己烷或環(huán)己烷中的一種或 它們的混合物打漿，過濾，濾餅干燥至恒重得化合物VE的粗品。
[0029] 精制方法：向化合物VE的粗品中加入8~10倍重量的溶劑，加熱回流至溶解，蒸除 溶劑至剩余1/3~1/5量溶劑，于4°C冰箱靜置3h~4h，過濾，濾餅于60°C~65°C減壓干 燥得到化合物W的精制品，用于下一步驟。
[0030] 精制溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮。
[0031] 該步摩爾收率彡88%，HPLC檢測化合物W的化學(xué)純度彡98. 5%。
[0032] (5)化合物VE在溶劑中被還原劑還原得16α，17a-22(R，S)丙基亞甲基二 氧-11 β -羥基-21-乙酰氧基-1，4-孕留二烯-3, 20-二酮W，所得粗品VID直接用于下一步 驟；
[0034] 反應(yīng)所用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙醚、異丙醚或四氫呋喃；所述還 原劑選自硼氫化鈉或四氫鋁鋰，還原劑與化合物W的摩爾比為I. 1~2:1 ;反應(yīng)溫度為 (TC~5°C ;反應(yīng)完全后，加入適量水淬滅后，用二氯甲烷萃取3-4次，飽和食鹽水洗滌有機 相，濃縮至干得化合物W，直接用于下一步驟。
[0035] 該步摩爾收率彡96%，HPLC檢測化合物VID的化學(xué)純度彡97. 5%。
[0036] (6)化合物VID在堿催化下酯交換，再精制得布地奈德IX。
[0038] 反應(yīng)所用溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁 醇、仲丁醇或叔丁醇；所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，用溶劑配制成1~6N的 濃度；堿化后反應(yīng)液pH為8~9 ;反應(yīng)溫度為0°C~5°C ;反應(yīng)時間為3h~4h。
[0039] 后處理方法：反應(yīng)物用20%~30%的冰乙酸中和至pH為7~7. 5,濃縮至干，所 得殘留物用水打漿，過濾，水洗濾餅，干燥至恒重得布地奈德IX的粗品。
[0040] 精制方法：精制溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮，向布地奈德IX的粗品中加入 8~10倍重量的溶劑，加熱回流至溶解，蒸除溶劑至剩余1/3~1/5量溶劑，于4°C冰箱靜 置3h~4h，過濾，濾餅于60°C~65°C減壓干燥至恒重，同上重復(fù)精制一次得到布地奈德IX 的精制品。
[0041] 精