一種大黃酸胺基醇酯類化合物、其制備方法及醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一種大黃酸胺基醇酯類化合物及其制備方法和在制藥中的應用。該類化合物具有抗腫瘤作用，可用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明還涉及這類化合物的制備方法。
【專利說明】一種大黃酸胺基醇酯類化合物、其制備方法及醫(yī)藥用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一種大黃酸胺基醇酯類化合物及其制備方法和在制藥中的應用。該類化合物具有抗腫瘤作用，可用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明還涉及這類化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002]腫瘤是嚴重威脅人類生命的一類疾病，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，死亡人數(shù)逐年增加。盡管現(xiàn)有治療手段取得了一定療效，但多數(shù)腫瘤患者生存時間有限，缺乏有效的可以治愈的藥物，亟需開發(fā)新的藥物來滿足腫瘤患者需要。
[0003]從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)藥物先導化合物依然是現(xiàn)代藥物研發(fā)的重要途徑之一，據(jù)統(tǒng)計，超過50%的現(xiàn)有藥物來自于對天然產(chǎn)物先導化合物的結(jié)構改造。天然產(chǎn)物在抗癌領域的研究取得了顯著的成就，目前臨床使用的抗癌藥物中超過60%來源于天然產(chǎn)物，已成為抗腫瘤藥物研究和開發(fā)的重要途徑之一。大黃酸(Rhein, 4，5-dihydroxyanthraquinone,RH)是傳統(tǒng)中藥大黃的有效活性成分之一，具有抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖調(diào)月旨、保肝抗纖維化等多種藥理活性。近年來的研究表明，大黃酸具有廣譜的抗腫瘤作用，如對小鼠黑色素瘤、艾氏腹水癌、肝癌、乳腺癌、P388白血病細胞均有一定的抑制作用。且作用機制多樣，可抑制腫瘤細胞的增殖、誘導腫瘤細胞的凋亡、抑制腫瘤血管生成、遏制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移及逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多藥耐藥性。大黃酸毒性低，安全性高，又具有抗腫瘤作用和骨趨向性，為研發(fā)高效、低毒、具有靶向性的大黃酸類抗腫瘤藥物提供了良好的前景。但由于大黃酸抗腫瘤活性不夠高，水溶性差，生物利用度低，很難應用于臨床。因此，對其進行結(jié)構修飾和篩選，得到活性更高而不良反應少和生物利用度高的抗癌藥物，是開發(fā)新型抗癌藥物的方向所在。
[0004]近年來，藥學工作者為了提高`大黃酸的水溶性及抗腫瘤活性開展了相關研究。甄永占等(基礎醫(yī)學與臨床，2012，32 (4);吉林大學學報(醫(yī)學版)，2013，39 (3))對大黃酸進行結(jié)構改造獲得了水溶性較高的賴氨大黃酸(RHL)，研究結(jié)果顯示:RHL不僅自身能有效抑制宮頸癌CaSki細胞、肺癌Η 460細胞的增殖，而且還可以增強紫杉醇對肺癌Η 460的殺傷作用和凋亡誘導作用，減少毒副作用；居曉偉等(武警醫(yī)學院學報，2008，17 (5))以大黃酸為起始原料，將其與替加氟連接，得到大黃酸-Ν- β -羥乙基替加氟酯，預期通過兩種藥物的協(xié)同作用達到提高療效，降低毒性及靶向給藥的目的；萬宗明等(中草藥，2009，39(1))將大黃酸與鬼白毒素偶聯(lián)得到大黃酸鬼白毒素酯，具有良好的骨親和性，能明顯抑制人骨肉瘤(H0S)細胞的生長。
[0005]研究表明，在藥物分子中引入胺類結(jié)構通?？梢蕴岣咂渌苄?，并利于化合物通過氫鍵與生物靶標結(jié)合。筆者前期已成功設計、合成了水溶性藤黃酸胺基醇酯衍生物，研究表明，目標物可提高其水溶性，增強其抗肝腫瘤的作用，而對正常肝細胞毒性較小(Bioorg.Med.Chem.Lett, 2012，22 (1))?；诖?，本發(fā)明通過在大黃酸C-3位羧基引入不同的胺基醇結(jié)構，設計、合成了一種大黃酸胺基醇酯類化合物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明首次公開了一類具有抗腫瘤活性的大黃酸胺基醇酯類化合物及其藥學上可接受的鹽、其制備方法及其醫(yī)藥用途。實驗證明，該類化合物水溶性比大黃酸好，且具有良好的抗腫瘤活性，因此，它們可用于治療腫瘤。
[0007]本發(fā)明公開的化合物是通式I所示的大黃酸胺基醇酯類化合物或其藥學上可接受的鹽:
[0008]
【權利要求】
1.通式I所示的大黃酸胺基醇酯類化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.根據(jù)權利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:η為1~6的整數(shù)；R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、嗎啡啉基、咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、Ν-甲基哌嗪基或4-羥乙基哌嗪基。
3.根據(jù)權利要求2所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:η為2~6的整數(shù)；R代表2-氨基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、哌啶基、嗎啡啉基、咪唑基、哌嗪基、Ν-甲基哌嗪基或4-羥乙基哌嗪基。
4.根據(jù)權利要求1所述的大黃酸胺基醇酯類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自:大黃酸-2- [ (2-氨基乙基)胺基]乙基酯；大黃酸-2-二甲胺基乙基酯；大黃酸-2- 二乙胺基乙基酯；大黃酸-2-(1-吡咯基)乙基酯；大黃酸-2-(1-哌啶基)乙基酯；大黃酸-2-(1-嗎啡啉基)乙基酯；大黃酸-2-(1-哌嗪基)乙基酯；大黃酸-2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙基酯；大黃酸-2-[(4-羥乙基)-1-哌嗪基]乙基酯；大黃酸-3-[(2-氨基乙基)胺基]丙基酯；大黃酸-3-二甲胺基丙基酯；大黃酸-3-二乙胺基丙基酯；大黃酸-3-(1-吡咯基)丙基酯；大黃酸-3-(1-哌啶基)丙基酯；大黃酸-3-(1-嗎啡啉基)丙基酯；大黃酸-3-(1-哌嗪基)丙基酯；大黃酸-3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙基酯；大黃酸-3-[(4-羥乙基)-1-哌嗪基]丙基酯；大黃酸-4-[(2-氨基乙基)胺基]丁基酯；大黃酸-4-二甲胺基丁基酯；大黃酸-4-二乙胺基丁基酯；大黃酸-4-(1-吡咯基)丁基酯；大黃酸-4-(1-哌啶基)丁基酯；大黃酸-4-(1-嗎啡啉基)丁基酯；大黃酸-4-(1-哌嗪基)丁基酯；大黃酸-4-[l-(4-甲基哌嗪基)]丁基酯；大黃酸-4-[(4-羥乙基)-1-哌嗪基]丁基酯；大黃酸-5- [ (2-氨基乙基)胺基]戊基`酯；大黃酸-5-二甲胺基戊基酯；大黃酸-5- 二乙胺基戊基酯；大黃酸-5-(1-吡咯基)戊基酯；大黃酸-5-(1-哌啶基)戊基酯；大黃酸-5-(1-嗎啡啉基)戊基酯；大黃酸-5-(1-哌嗪基)戊基酯；大黃酸-5-[1-(4-甲基哌嗪基)]戊基酯；大黃酸-5-[[(4-羥乙基)-1-哌嗪基]戊基酯；大黃酸-6-[(2-氨基乙基)胺基]己基酯；大黃酸-6-二甲胺基己基酯；大黃酸-6-二乙胺基己基酯；大黃酸-6-(1-吡咯基)己基酯；大黃酸-6-(1-哌啶基)己基酯；大黃酰-6-(1-嗎啡啉基)己基酯；大黃酸-6-(1-哌嗪基)己基酯；大黃酸-6-[l-(4-甲基哌嗪基)]己基酯；大黃酸-6-[(4-輕乙基)-1-哌嗪基]己基酯。
5.根據(jù)權利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，所述化合物進一步優(yōu)選自:大黃酸-2- [ (2-氨基乙基)胺基]乙基酯；大黃酸-2- 二乙胺基乙基酯；大黃酸-2-(1-哌啶基)乙基酯；大黃酸-2-(1-嗎啡啉基)乙基酯；大黃酸-2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙基酯；大黃酸-2-[(4-羥乙基)-1-哌嗪基]乙基酯；大黃酸-3-[(2-氨基乙基)胺基]丙基酯；大黃酸-3-二乙胺基丙基酯；大黃酸-3-(1-哌啶基)丙基酯；大黃酸-3-(1-嗎啡啉基)丙基酯；大黃酸-3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙基酯；大黃酸-3-[(4-羥乙基)-1-哌嗪基]丙基酯；大黃酸-4-[(2-氨基乙基)胺基]丁基酯；大黃酸-4-二乙胺基丁基酯；大黃酸-4-(1-哌啶基)丁基酯；大黃酸-4-(1-嗎啡啉基)丁基酯；大黃酸-4-[l-(4-甲基哌嗪基)]丁基酯；大黃酸-4-[(4-羥乙基)-1-哌嗪基]丁基酯；大黃酸-6-[(2-氨基乙基)胺基]己基酯；大黃酸-6-二乙胺基己基酯； 大黃酸-6-(1-哌啶基)己基酯；大黃酸-6-(1-嗎啡啉基)己基酯；大黃酸-6-[l-(4-甲基哌嗪基)]己基酯；大黃酸-6-[[(4-輕乙基)-1-哌嗪基]己基酯。
6.權利要求1所述的大黃酸胺基醇酯類化合物的制備方法，其特征在于:以大黃酸(II)為原料，在四正丁基溴化銨條件下與二溴烷烴[Br-(CH2)n-Br]反應，得到中間體大黃酸單溴代醇酯(III)，再與相應的胺類化合物(HNR1!?2)反應，制得通式I化合物；其合成路線如下:
7.根據(jù)權利要求6述的方法，制備式I化合物的特征在于，堿為無水碳酸鉀，溶劑為乙腈，反應溫度為40~50°C，反應時間為8~10h。
8.—種藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽及載體。
9.權利要求1的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療腫瘤的藥物中的用途。
10.權利要求 9的用途，其中腫瘤疾病是肝癌、乳腺癌、胃癌、宮頸癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌。
【文檔編號】A61K31/495GK103709052SQ201410014186
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2014年1月12日 優(yōu)先權日:2014年1月12日
【發(fā)明者】何黎琴, 黃駿凱 申請人:何黎琴